Il plasmocitoma soliario osseo ha una prognosi peggore rispetto al plasmocitoma solitario extramidollare.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio retrospettivo multicentrico condotto su un numero considerevole di pazienti affetti da plasmocitoma solitario dell’osso in centri europei e nordamericani, con lo scopo di valutare alcuni aspetti ancora controversi nel management di questa rara malattia: i risultati dei diversi tipi di trattamento proposti, l’effetto della dose-risposta di radiazioni ed i diversi fattori prognostici importanti per la sopravvivenza, la progressione a mieloma multiplo, la recidiva locale.

Fra il 1977 ed il 2001, 206 pazienti adulti furono consecutivamente trattati per un plasmocitoma solitario dell’osso senza evidenza di mieloma multiplo. Le cartelle cliniche furono riviste da un gruppo di studiosi appartenenti al Rare Cancer Network. I criteri utilizzati per la diagnosi di plasmocitoma solitario dell’osso erano leggermente diversi da quelli proposti, due anni dopo la conclusione di questo studio, dal the International Mieloma Working Group.

Terapia

Tutti i pazienti tranne cinque furono trattati con radioterapia, 69 (33% dei pazienti) furono sottoposti ad intervento chirurgico, con intento curativo parziale in 66 ed in tre con escissione completa della lesione visibile. La chemioterapia fu somministrata in 32 (16% dei pazienti). Il volume d’irradiazione comprendeva la massa tumorale visibile radiologica mente con un margine sufficientemente ampio. In caso di lesione vertebrale, erano inclusi nel volume irradiato una vertebra sopra e una sotto quella interessata. La dose mediana fu di 40 Gray (range 20-64); il numero mediano di frazioni l’irradiazione era 20 (range 4-33); fu usata una dose mediana di 2 Gray per frazione (range 1,25-5).

Controllo locale della lesione

Il tempo mediano alla recidiva locale era 20 mesi (range 2-148). La recidiva fu osservata nel 13% dei pazienti. Nessuna recidiva ai linfonodi regionali fu osservata. La probabilità ad un controllo locale della lesione a 5e 10 anni era 88%e 79%, rispettivamente. Nel caso di tumori con diametro superiore a 5 centimetri non furono osservati chiari benefici con dosi più elevate di radioterapia. I pazienti con lesione vertebrale sembravano aver un miglior controllo della malattia locale. Furono osservate quattro recidive locali (80%) in cinque pazienti che furono trattati con chirurgia da sola o associata a chemioterapia rispetto a 21 (14%) di 148 che ricevettero radioterapia da sola 2 (7%) su 30 che ricevettero radioterapia e chemioterapia. La chirurgia non influenzava la probabilità a dieci anni di controllo locale (80% contro 74%, p=0, 35).

Progressione a mieloma multiplo

Il tempo mediano allo sviluppo di mieloma multiplo era 21 mesi (range 2-135). 104 pazienti svilupparono mieloma con una probabilità calcolata a 5 e 10 anni di 51% 72% rispettivamente. Non fu osservata alcuna correlazione statisticamente espressiva tra probabilità di progressione a mieloma e livelli basali delle immunoglobuline nel siero. La progressione a 10 anni non era influenzata dalla localizzazione anatomica (79% per quella vertebrale contro 67% per le altre localizzazioni anatomiche).

L’effettuazione della risonanza magnetica durante la stadiazione non era significativamente associata con la probabilità di progressione a mieloma multiplo a 10 anni (71% in entrambi i gruppi).

Il solo fattore protettivo nei riguardi della progressione a mieloma multiplo sembrava essere l’età avanzata (>60 anni). La probabilità di sopravvivenza a 5 e 10 anni era 70% e 50% rispettivamente; la sopravvivenza libera da malattia a 5 e 10 anni era 46% e 25%. All’analisi univariata, i fattori che influenzavano in modo statisticamente significativo l’outcome erano l’età inferiore a sessant’anni e la grandezza del tumore inferiore a cinque centimetri. All’analisi multivariata i fattori indipendenti più importanti per il decorso clinico erano l’età giovane, le dimensioni del tumore inferiore a cinque centimetri e la localizzazione vertebrale.

Nonostante il buon controllo locale con radioterapia, i pazienti con plasmocitoma solitario progrediscono a mieloma multiplo più frequentemente rispetto a quelli con plasmocitoma solitario extramidollare. I risultati variabili degli studi sul decorso clinico sui fattori prognostici di queste o malattie così poco frequenti, sono influenzati da numerosi fattori, soprattutto dal limitato numero di pazienti compresi nelle casistiche pubblicate. Un altro fattore importante può essere la mancanza di criteri diagnostici standardizzati e l’uso poco diffuso della risonanza magnetica per escludere lesioni occulte al momento della diagnosi iniziale. In questo studio la risonanza magnetica fu effettuata soltanto nel 33% dei pazienti. La stadiazione con risonanza magnetica per escludere lesione multiple permette negli ultimi anni una diagnosi più accurata di plasmocitoma solitario, poiché soltanto i pazienti con malattia realmente isolata sono potenzialmente guaribili con la sola radioterapia.

La progressione a mieloma era più frequente nei pazienti d’età superiore a sessant’anni, dato questo difficile da spiegare. I pazienti sembravano evolvere a mieloma multiplo con due picchi. Un primo picco durante i primi tre anni dopo la terapia, un secondo picco fu osservato dopo sei-nove anni. Una minoranza di pazienti mostrava una progressione a mieloma ancora più tardiva, persino dopo dieci anni. Studi precedenti avevano segnalato che le lesioni della colonna vertebrale avevano una prognosi peggiore rispetto ad altre localizzazione ossee. Tuttavia, in questo studio il 50% dei plasmocitomi solitario erano localizzati alla colonna vertebrale ma non furono osservate differenze in termini di progressione a mieloma multiplo rispetto alle altre localizzazioni. Inoltre, all’analisi multivariata di questa casistica, i pazienti con lesione vertebrale avevano un miglior controllo locale rispetto ad altre localizzazioni anatomiche. Anche in questo studio si conferma l’importante significato prognostico delle dimensioni del tumore, poiché i plasmocitomi con diametro superiore a cinque centimetri ottenevano un miglior controllo locale della malattia con il trattamento chirurgico con senza radioterapia.

I risultati di questo studio confermano globalmente quelli degli studi precedenti. Lo stato dell’arte attuale prevede, che dopo una stadiazione completa, eventualmente utilizza anche le tecniche radiologiche più moderne come la RMN e la PET, il paziente sia sottoposto a radioterapia involved-field a dosi moderate.

Studi prospettici dovrebbero indagare l’efficacia dei nuovi farmaci, soprattutto di quelli antiangiogenesi come la talidomide e i suoi derivati, essendo oramai dimostrato che la neoformazione di vasi è notevolmente aumentata all’interno dei plasmocitomi solitari.

Riferimenti bibliografici

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Prognostic factors in solitary plasmacytoma of the bone: a multicenter Rare Cancer Network study.

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PMID: 16677383 [PubMed – indexed for MEDLINE

Che l’infezione da HCV sia causa di linfomi è stato suggerito da diversi studi condotti relazioni che hanno dimostrato una elevata prevalenza l’infezione cronica da HCV (9%-42%) in pazienti affetti da linfomi non-Hodgkin a cellule B.

In questo studio retrospettivo condotto in diversi centri italiani, si è cercato di definire le caratteristiche cliniche, biologiche, patologiche radiologiche dei linfomi primitivi del fegato della milza, con la speranza di identificare le migliori strategie terapeutiche ed il loro impatto sulla prognosi.

In 15 anni sono stati identificati 25 pazienti adulti consecutivi osservati in diversi centri del sud Italia: 6 pazienti avevano un linfoma epatico primitivo e 19 un linfoma primitivo della milza. Negli stessi centri furono osservati, nello stesso periodo, 550 pazienti con linfoma non Hodgkin, con una prevalenza dell’1,1% per i linfomi primitivi del fegato e del 3,4% per quelli primitivi splenici.

L’età mediana dei pazienti era 58 anni (range 46-77), con 12 maschi e 13 femmine. I sintomi di presentazione erano dolori addominali in 5 casi, la presenza di febbre e di sindrome infiammatoria in 6 casi. Nessun paziente si presentò con ittero, insufficienza epatica acuta o scadimento delle condizioni generali. In 14 casi (56%) la scoperta del linfoma fu casuale. La maggioranza dei casi fu sospettata durante accertamenti per epatopatia cronica HCV-correlata. In un terzo dei casi circa c’erano segni di ittero colestatico e/o di citolisi epatica. In un altro terzo c’era un aumento della lattico deidrogenasi e degli indici di flogosi. Nel restante terzo dei pazienti tutti gli esami ematici risultarono normali. Soltanto un paziente aveva una crioglobulinemia.

La prevalenza dell’infezione da virus dell’epatite C (HCV) era del 68% (17/25):4/6 linfomi primitivi epatici e 13/19 linfomi primitivi splenici erano HCV +, rispettivamente. In tutti i casi la diagnosi di epatite HCV – correlata precedeva quella di linfoma. Tutti i pazienti avevano nel siero l’ HCV – RNA. Nei 10 pazienti per i quali era disponibile il genotipo del virus fu dimostrata la presenza del genotipo 2a. Uno solo paziente era HBsAg+ .
All’ecografia tutte le lesioni apparivano ipoecogene e ipodense, mentre alla tac le lesioni erano ipodense senza rinforzo dopo mezzo di contrasto per via endovenosa. Alla risonanza magnetica nucleare le lesioni erano descritte come ipointense o isointense nelle immagini T1-pesate o iperintense su quelle T2.

Secondo la classificazione WHO 24 su 25 pazienti (96%) avevano un linfoma non Hodgkin a cellule B. La maggioranza dei casi (18/24) erano linfomi non Hodgkin aggressivi a cellule B. La biopsia epatica nei pazienti HCV + mostrò una cirrosi in 3 casi, un’epatite cronica attiva in 10 e assenza di segni di epatopatia in 4 pazienti.

La splenectomia fu effettuata in 18/19 pazienti con linfoma primitivo della mila, prima della chemioterapia. In 21 pazienti fu somministrato il protocollo CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) o uno schema simile; in 3 pazienti diagnosticati dopo il 2002 fu aggiunto rituximab; 23 pazienti ottennero una remissione completa dopo 6 cicli di chemioterapia; 4 pazienti con linfoma primitivo della milza e nessuno di quelli con linfoma epatico ebbero una recidiva della malattia.

Commento

In questo studio retrospettivo si conferma la rarità dei linfomi primitivi epatici e splenici, essendo stati osservati soltanto 25 casi consecutivi nell’arco di 15 anni in diversi centri italiani. La malattia linfomatosa primitiva epatica e splenica si conferma essere eterogenea dal punto di vista clinico, istologico e radiologico. In molti casi la malattia era sintomatica o si presentò con sintomi poco specifici. Gli esami di laboratorio erano normali in un terzo dei casi. I pazienti che avevano un’infiltrazione diffusa della milza erano tutti in remissione completa al momento dell’analisi. Tuttavia, studi precedenti avevano segnalato che i pazienti con infiltrazione diffusa avevano una prognosi peggiore rispetto a quelli con infiltrazione di tipo nodulare.

La prevalenza dell’infezione da HCV era molto alta in questa casistica: il 68% nei pazienti con linfoma primitivo splenico e il 66% di quelli con linfoma primitivo epatico. La prevalenza dell’infezione da HCV nel sud Italia varia dal 3 al 5%. È noto che l’infezione da HCV è molto più spesso associata con i linfomi indolenti; infatti, in questa casistica, tutti i pazienti con linfoma indolente erano HCV +, contro il 66% dei pazienti affetti da linfoma aggressivo.

La sopravvivenza dei pazienti arruolati in questo studio era molto alta, 92% con un follow-up mediano di 79 mesi, nonostante la maggioranza dei pazienti avesse un linfoma aggressivo. Pertanto, sembra che i linfomi primitivi del fegato e della milza possono essere considerati una malattia neoplastica con una buona prognosi, simile a quella dei pazienti affetti da linfomi in stadio I.
Per questi pazienti sono disponibili varie opzioni terapeutiche, comprese la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia o diverse combinazioni di queste procedure. Per i linfomi aggressivi, la chemioterapia secondo lo schema CHOP più rituximab sembra essere il trattamento migliore.
Per quanto riguarda i linfomi primitivi splenici non è chiaro se la chemioterapia senza la splenectomia può essere considerata il trattamento più efficace. Infatti, la diagnosi di linfoma primitivo splenico è spesso basata sull’esame istologico della milza asportata. In questa casistica, soltanto un paziente con linfoma primitivo della milza trattato con sola splenectomia era ancora in prima remissione completa.

La chemioterapia nei pazienti HCV+ fu ben tollerata, senza particolari effetti collaterali. Questo può essere spiegato dall’assenza di significativi segni d’insufficienza epatica nei pazienti trattati. Pertanto, la presenza di un’epatite cronica attiva e di una cirrosi in fase precoce non sembra precludere una buona risposta alla chemioterapia né influenzare la tolleranza al trattamento. Quindi, l’infezione da HCV non dovrebbe essere considerata una controindicazione alla chemioterapia.

Riferimenti bibliografici

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È ben noto che le infiammazioni e le infezioni, sia acute che croniche, le malattie autoimmuni, l’insufficienza renale cronica e il cancro – tutte condizioni frequenti nei pazienti ricoverati in ospedale – sono associate a livelli di ferritina elevati.

Un altro processo comune è la citolisi, un evento che rilascia ferritina dagli epatociti nei pazienti con malattie epatiche acute o croniche. Livelli molto elevati di ferritina sierica si trovano nella malattia di Still, dove l’iperferritinemiaè un marker di attività della malattia. È interessante dal punto di vista biologico annotare che in questa condizione i livelli di ferritina glicosilata sono più bassi (<20%) che nei soggetti normali, nei quali la forma glicosilata rappresenta il 50-80% della ferritina totale. Una semplice determinazione della PCR è di aiuto per escludere un’infiammazione quando il problema non è clinicamente evidente. Inoltre, nelle condizioni infiammatorie l’iperferritinemia non è associata ad un aumento della saturazione della transferrina, che di solito è normale o addirittura diminuita, conseguentemente all’elevata produzione di epcidina, combinazione caratteristicamente osservata nell’ anemia delle malattie croniche (ACD).
Elevati livelli di ferritina sierica, in associazione con una saturazione della transferrina elevata sono di solito un segno di sovraccarico di ferro. Un aumento della quantità di ferro nel corpo si osserva nelle diverse forme di emocromatosi ereditaria, in cui i livelli di ferritina sierica sostanzialmente riflettono l’entità dei depositi di ferro.

L’emocromatosi di tipo 1 è la forma più comune, espressa prevalentemente nei maschi di mezza età. Nella maggior parte dei casi è dovuta alla mutazione omozigote C282Y del gene HFE; in una minoranza di pazienti è presente l’eterozigosi composita per le mutazioni C282Y e H63D o l’ omozigosi per quest’ultima mutazione.
L’emocromatosi di tipo 2, la forma giovanile, è molto rara ed è dovuta a mutazioni dell’ emojuvelina (emocromatosi 2a) o dell’ epcidina (emocromatosi tipo 2b). L’emocromatosi tipo 3, consegue a mutazioni del gene TFR2.

Tutti questi disturbi sono autosomici recessivi e presentano livelli sierici inappropriatamente bassi di epcidina con conseguente eccessivo rilascio di ferro nel plasma da parte degli enterociti e dei macrofagi. Per questo motivo la saturazione della transferrina è elevata (> 45%, ma di solito> 60% fino al 100% nelle forme giovanili); il suo incremento precede l’aumento della ferritina sierica ed è associata con aumentati livelli di Ferro non legato alla transferrina (NTBI), cioè del ferro libero nel plasm, che rappresenta la frazione veramente tossica del ferro, responsabile dei danni al fegato, al cuore, al pancreas e alla ghiandola pituitaria.

Livelli molto elevati di ferritina possono essere osservati nell’ emocromatosi di tipo 4, o malattia della ferroportina che è il risultato di mutazioni eterozigoti del recettore per l’epcidina, la ferroportina.

La malattia è autosomica dominante ed ha un fenotipo clinico variabile. La vera malattia da ferroportina (emocromatosi tipo 4 bis) è dovuta a proteine mutanti che non sono correttamente orientate sulla superficie della cellula ed è caratterizzata da accumulo di ferro nei macrofagi, saturazione della transferrina bassa o normale, anemia microcitica ipocromica. Una seconda forma (emocromatosi tipo 4b), è causata da ferroportine mutanti che raggiungono la superficie della cellula, ma sono resistenti alla loro internalizzazione indotta dall’ epcidina. L’emocromatosi di tipo 4b è caratterizzata da accumulo di ferro degli epatociti e da una saturazione della transferrina elevata, come nell’ emocromatosi classica. La distinzione è clinicamente rilevante, perché la vera malattia da ferroportina non sembra essere associata a complicanze cliniche rilevanti. Queste osservazioni dimostrano l’importanza di valutare la ferritina sierica sempre assieme alla saturazione della transferrina.

La ferritina è aumentata nel sovraccarico di ferro secondario a trasfusioni croniche di sangue, indipendentemente dalla causa dell’anemia. Anche nelle anemie con ipersiderosi la ferrtina è aumentata, tra cui le sindromi beta-talassemiche, le anemie congenite sideroblastiche e diseritropoietihe, tutte caratterizzate da aumento dell’eritropoiesi inefficace e da ridotta produzione di epcidina. Tutte queste condizioni sono di solito ben note dalla storia del paziente e possono essere diagnosticate con test specifici. Diversi metodi non invasivi, come la risonanza magnetica (MRI) o la SQUID sono disponibili per valutare la concentrazione del ferro epatico: tuttavia, le determinazioni periodiche della ferritina rimangono una guida utile per valutare il sovraccarico di ferro e per monitorare la terapia chelante del ferro in questi pazienti.

Un moderato aumento della ferritina sierica con saturazione della transferrina normale o alta e lieve o moderato accumulo di ferro nel fegato è frequente nelle epatopatie croniche, come la malattia epatica alcolica e l’epatite virale cronica. Queste condizioni devono essere guardate con attenzione, perché il ferro può amplificare l’effetto tossico di alcol e virus, accelerando l’evoluzione verso la fibrosi e la cirrosi. Nella porfiria cutanea tarda l’iperferritinemia è un segno di sovraccarico di ferro (in alcuni casi, a causa di mutazioni HFE) e, come l’alcool e l’epatite cronica, è un fattore scatenenate per gli attacchi di porfiria.

Nella sindrome metabolica (combinazione variabile di ipertensione, diabete, ipertrigliceridemia, obesità, steatoepatite o fegato grasso) un modesto aumento della ferritina è frequente, ma di solito i livelli di ferritina sono sproporzionatamente elevati rispetto a quelli del ferro, considerando che la saturazione della transferrina non è aumentata.

Negli ultimi anni, sono state identificate nuove forme di iperferritinemia ereditarie non associate con un sovraccarico di ferro, aggiungendo nuovi elementi per la diagnosi differenziale. Una caratteristica rara dominante è la sindrome ereditaria iperferritinemia/cataratta (HHCS), dovuta ad una mutazione nell’elemento IRE della regione non tradotta 5 ‘dell’ mRNA della L-ferritina. Il risultato della mutazione è la mancanza di repressione della traduzione del gene per la L-ferritina, la cui espressione diventa indipendente dalla disponibilità di ferro e dalla regolazione delle proteine che modulano il metabolismo del ferro in condizioni di carenza del minerale.

Così, nella HHCS, gli elevati livelli di ferritina sierica riflettono un aumento della sintesi della L-ferritina, ma non del ferro corporeo totale, dal momento che la subunità L non partecipa all’ossidazione del ferro ed al suo deposito.
La condizione è benigna, l’unica manifestazione clinica essendo la precoce insorgenza di cataratta bilaterale. Fatta eccezione per la chirurgia dell’occhio, il trattamento non è necessario: i pochi pazienti che sono stati trattati con un salasso hanno sviluppato anemia, senza variazioni dei livelli della ferritina sierica.

Recentemente Kannengiesser et al. hanno segnalato una nuova forma di iperferritinemia genetica a trasmisione autosomica dominante, che sembra avere un decorso benigno, in assenza di sovraccarico di ferro (indicata come iperferritinemia benigna). Questi autori hanno raccolto un gran numero di campioni provenienti da soggetti con iperferritinemia inspiegabile sia familiare (n = 25) che isolati (n = 66). Gli autori hanno definito come inspiegabile una ferritina sierica elevata (> 200 ng/ml nelle donne o > 300 ng/ml nei maschi) con saturazione della transferrina <45%, senza eccesso di ferro tessutale (determinato con la biopsia epatica o la risonanza magnetica), sideremia <25 μmoli / L e assenza di mutazioni nella sequenza IRE del promotore della L- ferritina. In questa serie di pazienti gli autori hanno identificato una nuova singola mutazione (pThr30Ile) nella sequenza codificante di L-ferritina nella metà dei familiari e in alcuni dei casi isolati, ma non in oltre 500 controlli normali. I risultati di questo studio sono di notevole interesse perché le mutazioni della L-ferritina sono molto rare ed associate sia con HHCS che con un disturbo neurologico conosciuto come neuroferritinopatia.

Sebbene non vi sia alcuna prova che la mutazione è la causa diretta dei livelli elevati di ferritina, il residuo di treonina in posizione 30, nella porzione N-terminale dell’ alfa elica A della L-ferritina è conservato durante l’evoluzione.
Gli autori ipotizzano che la subunità mutata probabilmente non altera la funzione della ferritina, ma dato che in 8 pazienti i cui sieri erano disponibili la percentuale di L-ferritina glicosilata era più elevata (90-100%) rispetto al normale, l’anomalia potrebbe favorire un aumento della secrezione della L-ferritina, un processo che deve obbligatoriamente avvenire attraverso il reticolo endoplasmatico, ma i cui meccanismi molecolari rimangono in gran parte sconosciuti.

I livelli di ferritina tipicamente fluttuano nel tempo in questi soggetti, ma al momento non sono noti sintomi specifici e/o anomalie associati con questa mutazione. Molto altri casi di iperferritinemia restano ancora inspiegabili. Tuttavia, un’altra possibilità diagnostica è ora disponibile per casi selezionati.

Dal momento che una singola mutazione è responsabile del fenotipo, un semplice test molecolare potrebbe essere sviluppato facilmente per la diagnosi molecolare della mutazione pThr30Ile della L-ferritina. Anche se nessuna anomalia clinica sembra essere associata a questa anomala sequenza, la diagnosi precisa di questa nuova entità è importante per rassicurare i pazienti, e per evitare inutili e costose indagini.

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L’ mRNA di fusione PML-RARalfa codifica per una proteina chimerica che arresta la differenziazione normale dei precursori mieloidi allo stadio di promielocitica. Il gene di fusione PML-RARalfa è il bersaglio specifico degli acidi retinoici utilizzati in terapia,all-trans retinoic acid, che stimolano la differenziazione granulocitaria. Conseguentemente, la leucemia promielocitica acuta è considerata una delle forme che meglio rispondono alla terapia fra i vari sottotipi di leucemia mieloide acuta e, nella maggioranza dei casi, ha una prognosi eccellente.
Invece, le forme di leucemia promielocitica acuta secondaria che evolvono da una mielodisplasia persistente, o sono il risultato di una precedente chemioterapia e/o radioterapia, non hanno una prognosi altrettanto favorevole. I casi di leucemia mieloide acuta secondaria alla terapia hanno caratteristiche patologiche simili, fra cui la presenza di displasia, anomalie citogenetiche complesse come la perdita parziale del cromosoma 5 o 7 o un cariotipo complesso. Queste neoplasie mieloidi secondaria spesso non rispondono al trattamento con la chemioterapia standard.
Alcuni pazienti con la traslocazione bilanciata t(15; 17) hanno una storia di chemioterapia e/o radioterapia. La prognosi della leucemia promielocitica acuta secondaria alla terapia, o t-LPA, avrebbero una prognosi migliore rispetto alle altre forme di leucemia mieloide acuta secondaria, anche se generalmente la sopravvivenza mediana è più breve rispetto alla leucemia promielocitica acuta primaria.
Gli autori di questo studio hanno identificato nell’arco di circa 10 anni 9 su 65 pazienti che ricevettero la diagnosi di leucemia promielocitica acuta nel loro istituto il quale erano stati trattati in precedenza con la chemioterapia per neoplasie o malattie autoimmuni.
I promielociti anomali delle forme di leucemia promielocitica acuta secondaria erano morfologicamente indistinguibili dai promielociti delle forme primarie. Anche l’immunofenotipo era simile e non vi erano differenze significative nella frequenza di anomalie citogenetiche addizionali. La prognosi dei pazienti con t-LPA non era significativamente differente da quella delle forme primarie.
L’età media dei 65 pazienti era di 47,5 anni (range 15-83); la popolazione studiata era costituita da 37 donne 28 maschi. La diagnosi di leucemia promielocitica acuta era effettuata in base ai criteri standard.
Nei casi con leucemia promielocitica acuta primaria fu identificato circa il 30% dei pazienti con anomalie citogenetiche aggiuntive alle traslocazioni t(15;17) o t(11;17); 2 dei 6 casi di leucemia secondaria avevano anomalie citogenetiche aggiuntive. Il 60% circa delle forme primitive aveva mutazioni della FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3), mentre tutti i 5 casi di leucemia secondaria valutati avevano mutazioni di tipo internal tandem duplication (ITD) contro 11 dei 22 casi di leucemia promielocitica acuta.
La percentuale dei promielociti anomali era in media del 61% con un range variabile dal 24% al 98% nelle forme primitive contro una media del 75%, range 8%-94%, di quelle secondarie. Non ho furono osservate differenze significative nella morfologia fra i 2 tipi primaria o secondaria di leucemia promielocitica acuta.
Alla citometria a flusso l’intensa espressione di CD33 con la debole o assente espressione di HLA-DR è tipica della leucemia promielocitica acuta. Questo peculiare immunofenotipo era presente sia nelle forme primarie che in quelle secondarie di leucemia promielocitica acuta. La maggioranza dei casi delle forme secondarie e primitive esprimeva almeno parzialmente CD 34, CD13 e CD 56. L’antigene linfocitario T CD2 era espresso su entrambi i tipi di leucemia promielocitica acuta.
Commento
La leucemia promielocitica acuta secondaria alla terapia, anche se raramente, si osserva tipicamente in pazienti affetti da tumori solidi o linfoma trattati in precedenza con inibitori della topoisomerasi II.
Nella casistica pubblicata dagli autori di questo studio le forme di leucemia promielocitica acuta rappresentavano il 14% dei 65 casi osservati nell’arco 10 anni nel loro istituto. L’intervallo mediano fra il trattamento della neoplasia iniziale era di 2,8 anni, in accordo con i dati pubblicati in precedenza da altri. I casi di leucemia promielocitica acuta secondaria alla terapia non avevano caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche, citogenetiche e genetiche differenti dalle forme di leucemia promielocitica acuta primaria.
Anche la risposta al trattamento e le percentuali di recidive erano simili, suggerendo che le forme di leucemia promielocitica acuta secondarie alla terapia non hanno caratteristiche biologiche e prognosi notevolmente differenti dalle forme di leucemia promielocitica acuta primaria.

Riferimenti bibliografici

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I tre principali tipi di amiloidosi sistemica sono l’amiloidosi secondaria AA, l’amiloidosi da catene leggere o AL, e l’amiloidosi da transtiretina. Questi tre tipi possono essere distinti in base alla natura del precursore proteico delle fibrille depositate. La malattia di base richiede un trattamento differenziato. Pertanto, nelle amiloidosi sistemiche, l’accuratezza e la precocità della diagnosi sono molto importanti per il trattamento ottimale del paziente.
Il precoce inizio del trattamento ne aumenta l’efficacia e può anche ridurre o arrestare l’ulteriore accumulo di amiloide, giacché l’efficacia del trattamento dipende in gran parte dall’estensione della malattia al momento della diagnosi.

La diagnosi di amiloidosi richiede l’esame istologico di un organo interessato. Generalmente è preferita la biopsia del retto o della mucosa gengivale; soprattutto la prima è diventata lo standard per lo screening con una sensibilità di circa l’80%. Questo metodo è piuttosto fastidioso, rispetto all’aspirazione del grasso o addominale peri-ombelicale, è più semplice, più sicuro e meno costoso. Può essere eseguito al letto del malato ed è ormai in uso da oltre trent’anni. Il limite è che il deposito di amiloide nel tessuto adiposo addominale si osserva esclusivamente nell’ambito delle amiloidosi sistemiche. La specificità di questo test, se effettuato correttamente, si avvicina al 100%. La sensibilità varia enormemente, dal 52% all’88% nei diversi studi. Questa estrema variabilità può essere attribuita a diversi fattori, i principali dei quali sono: quantità di grasso aspirato, differente esperienza degli esaminatori, caratteristiche del paziente, tipo di amiloidosi sistemica.

Gli autori di questo studio hanno cercato di determinare l’utilità clinica dell’aspirazione del grasso addominale nelle amiloidosi sistemiche. Un altro obiettivo era di valutarne l’utilità clinica rispetto a metodiche più invasive.

Nell’arco di dieci anni 120 pazienti avevano ricevuto una diagnosi di amiloidosi sistemica al momento del primo aspirato di grasso: 38 pazienti avevano un’amiloidosi secondaria, 70 l’amiloidosi AL, 12 pazienti l’amiloidosi da transtiretina. L’età media dei pazienti era 58,5 anni. L’amiloide non era presente nel grasso aspirato da nessuno dei 45 soggetti di controllo. Pertanto la specificità di questa metodica nel gruppo di controllo ea del 100%. La sensibilità dell’aspirato del grasso addominale superava l’ottanta per cento e migliorava, superando il 90%, quando erano utilizzati 3 vetrini invece di uno e lo stesso paziente era esaminato da due osservatori diversi.

La bontà della metodica fu poi confrontata in 162 pazienti sottoposti a screening per il sospetto di amiloidosi. Un risultato positivo si ebbe in 66 pazienti (41%) e in 53 (80%) di questi 66 soggetti la diagnosi fu confermata dal risultato di almeno una biopsia di organi interessati. In 13 pazienti (20%) soltanto l’aspirato del grasso addominale fu positivo. Alla fine, un’amiloidosi sistemica fu diagnosticata in 68 (43%) di 162 soggetti, dei quali 66 (96%) avevano una positività del grasso addominale aspirato per la colorazione per il rosso Congo. Nel gruppo di screening, il valore predittivo negativo dell’aspirato era 97% e 93 del 96 pazienti avevano un dato aspirato di grasso addominale negativo.

I risultati di questo studio dimostrano quindi l’ottimo valore predittivo positivo della metodica, cioè la positività del grasso addominale quasi sempre indica presenza di amiloidosi sistemica. Nonostante questi eccellenti valori, bisogna sempre tenere in mente che l’elevata specificità dipende dalla corretta applicazione del protocollo di preparazione dei campioni istologici. Nella pratica clinica bisogna anche ricordare che qualche falso positivo può verificarsi. Per esempio alcune proteine come la fibrina ed il collageno mostrano una birifrangenza giallo-pallida, diversa da quella verde mela intenso tipica dell’amiloide. Inoltre materiale esogeno tipo polisaccaride, parete delle cellule vegetali, l’amido, le fibre di cotone va rifugge si colorano con il rosso Congo e mostrano una birifrangenza verde. Nelle mani degli autori la sensibilità dell’analisi del grasso sottocutaneo raggiungeva quasi il 93%, ammesso che un’adeguata quantità di grasso (almeno 30 grammi) fosse prelevata, e almeno tre vetrini perfettamente colorati fossero osservati da due esaminatori esperti. Gli elevati valori di sensibilità possono essere stati artificiosamente innalzati dal basso numero di pazienti con febbre mediterranea familiare nei quali l’aspirato è generalmente negativo.

La sensibilità dell’aspirato del grasso addominale sembra essere altrettanto buona, se non migliore, rispetto a quella della biopsia della mucosa rettale che, come abbiamo ricordato all’inizio, da molti è considerata il gold standard diagnostico.

L’utilità dell’aspirato del grasso periombelicale nella pratica clinica è elevata, come è stato dimostrato nel gruppo di screening. L’elevata accuratezza dell’aspirato del grasso addominale, ne fa la metodica preferita per lo screening dei soggetti con sospetta amiloidosi, anche perché ha il vantaggio di essere più economica, più semplice, rapido, sicuro, più confortevole per il paziente. Il limite principale dell’aspirato del grasso addominale è che esso non permette la tipizzazione delle fibrille. In rari casi in cui la loro tipizzazione si rende indispensabile ai fini della corretta terapia, molti preferiscono effettuare un’altra biopsia, generalmente del retto, che permette la caratterizzazione immunoistologica della fibrille. L’utilità diagnostica della metodica è bassa nei pazienti con neuropatia periferica isolata senza storia personale e familiare di amiloidosi e in assenza di altri sintomi di questa complicanza.

In conclusione, è possibile affermare che l’aspirato del grasso sottocutaneo periombelicale rappresenta oggi la prima scelta per lo screening dell’amiloidosi sistemica. In caso di positività alla colorazione al rosso Congo, la diagnosi è quasi certa e non c’è alcuna necessità effettuare altri esami dieci aggressivi. Se il risultato dell’aspirato è negativo è ed il sospetto di amiloidosi sistemica rimane elevato, il grasso addominale può essere inviato a centri specializzati per una valutazione completa. Se i risultati si confermano negativi, l’utilità di effettuare una biopsia del retto è molto discutibile.

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Dal momento che teriparatide esercita effetti anabolici sulle ossa, è stato suggerito che potrebbe essere utile in situazioni in cui è desiderabile la stimolazione della riparazione ossea. I risultati di studi preclinici suggeriscono che la teriparatide promuove la riparazione di fratture indotte sperimentalmente, comprese quelli della mandibola, ma i dati sugli esseri umani sono limitati e inconcludenti. Studi condotti su pazienti con ritardata guarigione delle fratture non sono ancora stati condotti. Alcune condizioni in cui gli effetti della teriparatide potrebbero risultare utili sono la parodontite e l’ osteonecrosi della mandibola, patologie entrambe caratterizzate da perdita di tessuto osseo nella mascella.

La parodontite è una frequente patologia infiammatoria del cavo orale. Nella maggior parte dei pazienti, adeguate cure dentistiche e l’attenzione per l’igiene orale, tra cui la cessazione del fumo, sono sufficienti ad evitare gravi complicazioni. Tuttavia, in alcune persone si sviluppa una grave malattia caratterizzata da infiammazione cronica suppurativa e perdita di attacco parodontale e di osso alveolare, con conseguente perdita dei denti. Bashutski e colleghi hanno randomizzato 40 pazienti con grave periodontite a teriparatide o placebo per 6 settimane dopo il trattamento chirurgico. Il trattamento con teriparatide ha consentito una migliore risoluzione radiografica della perdita dell’osso alveolare ed un più frequente miglioramento dei parametri clinici di attività della malattia in un anno di follow-up.

Questo piccolo studio fornisce prove preliminari che un farmaco che stimola la formazione ossea potrebbe conferire ulteriori benefici rispetto a quelli ottenibili con il trattamento standard nei pazienti con grave parodontite. Tuttavia, molte domande aspettano una risposta. Quanto dura l’effetto della teriparatide? Qual è il regime posologico ottimale? La teriparatide riduce realmente la perdita dei denti e la necessità di un ulteriore intervento chirurgico? La teriparatide ottiene risultati superiori a quelli dei farmaci già in uso come i bisfosfonati? É possibile associare la teriparatide con i bisfosfonati, che bloccano gli osteoclasti, la cui attività è notevolmente aumentata nelle lesioni della parodontite?

L’osteonecrosi della mandibola è anch’essa una malattia infiammatoria, definita dalla presenza di osso esposto in bocca che non riesce a guarire dopo un intervento adeguato in un periodo di 6 o 8 settimane. L’osteonecrosi mandibolare si verifica in circa il 5% dei pazienti con tumore trattati con alte dosi di potenti farmaci antiriassorbimento osseo – bisfosfonati o denosumab – per la prevenzione o la palliazione delle metastasi scheletriche; si verifica, anche se con un’incidenza notevolmente inferiore (attuale incidenza stimata, 1 caso ogni 100.000) tra i pazienti che assumono dosi convenzionali di bisfosfonati per il trattamento di malattie non maligne dello scheletro, quali l’osteoporosi. La patogenesi dell’osteonecrosi della mandibola è incerta. La sua comparsa durante il trattamento con alte dosi di farmaci che causano una notevole diminuzione del turnover osseo suggerisce che la riduzione aggressiva del rimodellamento osseo ed il ripristino della capacità di riparare le ossa danneggiate da un trauma orale, come l’estrazione dentaria, possono essere fattori importanti, mentre l’infezione secondaria perpetua il disordine, instaurando un circolo vizioso. La condizione può essere grave e debilitante. Recentemente è stato segnalato il caso di una donna anziana, che aveva assunto l’alendronato per 10 anni per il trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi, nella quale comparve osteonecrosi della mandibola. La complicanza non rispose alla terapia standard, costituito da debridement chirurgico, uso di collutori antisettici e antibiotici. Dopo trattamento con teriparatide per 8 settimane, l’osteonecrosi della mandibola era guarita, con un’ impressionante risoluzione del difetto osseo mandibolare.
Altri autori hanno segnalato l’efficacia simile della teriparatide nel trattamento dell’osteonecrosi grave della mandibola resistente alla terapia convenzionale. Dal momento che la teriparatide attiva il rimodellamento osseo, questi studi forniscono una prova indiretta che la soppressione del rimodellamento osseo ha un ruolo nella patogenesi dell’osteonecrosi della mandibola. Essi inoltre suggeriscono che ci possa essere un ruolo terapeutico per la teriparatide nel trattamento dell’osteonecrosi della mandibola grave nei pazienti con malattie non maligne dello scheletro.

È dubbio che si possa organizzare uno studio clinico prospettico randomizzato per valutare l’efficacia del teriparatide in pazienti con osteonecrosi della mandibola. In realtà, l’incidenza della malattia tra i pazienti con malattie non maligne dello scheletro è così bassa, almeno al momento, che l’esecuzione di un tale studio sarebbe difficile, se non impossibile, in quella popolazione. I medici che si trovassero di fronte a casi di osteonecrosi della mandibola grave in pazienti non neoplastici devono poter contare su dati osservazionali e sul loro buon senso clinico, discutendo attentamente con i loro pazienti circa le incertezze in materia. Un situazione analoga potrebbe essere rappresentata dall’uso della teriparatide per il trattamento delle fratture femorali atipiche che si verificano con frequenza molto bassa nei pazienti trattati a lungo termine con bisfosfonati.

Sarebbe più pratico, probabilmente, condurre sperimentazioni cliniche con la teriparatide in pazienti con cancro, nei quali l’incidenza di osteonecrosi della mandibola è molto più alta. Tuttavia, attualmente la teriparatide non è raccomandata nei pazienti con tumore metastatico a causa delle preoccupazioni che l’aumento del rimodellamento osseo promosso dal farmaco aumenti anche il rischio di sviluppo o di esacerbazione di metastasi scheletriche, preoccupazioni che hanno portato la Food and Drug Administration a far inserire un avviso nella scheda tecnica del farmaco. Se un periodo di trattamento di solo alcune settimane, come è stato efficace nel caso riportato da Cheung e Seeman, è sicuro in un paziente con metastasi scheletriche non è noto. Fino a quando mancheranno dati sulla sicurezza, i medici che trattano pazienti neoplastici nei quali sviluppa l’osteonecrosi della mandibola dovrebbero continuare a fornire cure odontoiatriche e di supporto ottimali secondo le linee guida pubblicate. Poiché il rischio di osteonecrosi della mandibola sembra essere fortemente influenzato dal dosaggio dei farmaci anti riassorbimento osseo, i risultati delle sperimentazioni in corso sull’efficacia di dosi dei farmaci antiriassorbimento inferiori a quelle attualmente utilizzate per la prevenzione delle lesioni scheletriche avranno notevole importanza sia per i pazienti con cancro che per i medici che li hanno in cura.

Riferimenti bibliografici

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I risultati suggeriscono che se combinato con la chemioterapia di induzione, l’acido zoledronico è superiore ad un regime terapeutico comprendente l’acido clodronico rispetto a numerosi endpoint diversi.

L’acido zoledronico ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione, con un aumento della sopravvivenza globale di 5,5 mesi e della sopravvivenza libera da progressione di 2,0 mesi, e ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un evento scheletrico.
Anche se il meccanismo d’azione non è stato definitivamente identificato, il miglioramento della sopravvivenza complessiva osservato suggerisce che l’uso precoce dell’acido zoledronico nel mieloma multiplo possa aggiungere benefici anche ai pazienti senza lesioni ossee evidenziabili.
Finora i bifosfonati sono principalmente usati nei pazienti con mieloma che si presentano con malattia ossea per prevenire ulteriori eventi scheletrici. Dal momento che le fratture ossee possono contribuire alla crescita e alla diffusione di plasmacellule maligne nei pazienti con mieloma, è ipotizzabile che i bifosfonati, riducendo l’incidenza di nuovi eventi scheletrici, possano effettivamente rallentare la progressione del mieloma stesso. Tuttavia la differenza di sopravvivenza nei pazienti trattati con zoledronato non può essere spiegata soltanto con i benefici sugli eventi scheletrici e andrebbe ricondotta alle diverse proprietà dei due farmaci. Infatti anche se clodronato e zoledronato sono entrambi derivati dal pirofosfofato inorganico, i due bisfofonati presentano notevoli differenze strutturali e dl meccanismo d’azione. Il clodronato non è in grado di inibire, come fanno i bisfosfonati contenenti azoto quali pamidronato e zoledronato, l’enzima farnesilpirofosfato sintetasi, la cui attività è essenziale per la prenilazione di diverse proteine citoplasmatiche che bloccano l’apoptosi degli osteoclasti. Pertanto l’inibizione della farnesilpirofosfato sintetasi nelle plasmacellule potrebbe spiegare l’effetto antimieloma dei bisfosfonati più potenti. Diversi studi hanno osservato un certo vantaggio di sopravvivenza dei pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con pamidronato o zoledronato.

Molti ricercatori ritengono che i dati in vitro accumulati finora dimostrano un’ attività diretta dello zoledronato antimieloma in aggiunta al suo effetto sugli osteoclasti nella prevenzione della malattia ossea. Pertanto, suggeriscono di trattare tutti i pazienti affetti da mieloma con zoledronato dal momento della loro diagnosi iniziale, anche se non hanno una malattia ossea evidenziabile.

È ancora presto per cambiare la pratica clinica

Anche se lo studio suggerisce che alcuni bifosfonati possano esercitare un effetto diretto antimieloma, sembra prematuro che si possa consigliare di modificare la pratica clinica standard attuale, che prevede la somministrazione di un bisfosfonato nei pazienti affetti da mieloma che si presentano con malattia ossea. Tra l’altro ancora non sappiamo se l’acido zolendronico è superiore ad altri bifosfonati, come il pamidronato, che è frequentemente usato, ha un meccanismo d’azione simile, è meno costoso emeno tossico e, soprattutto, sembra avere una comparabile efficacia a quello dello zoledronato sia in termini di riduzione degli eventi scheletrici che di aumento della sopravvivenza.

Inoltre, i risultati non dimostrano chiaramente un beneficio di sopravvivenza con zoledronato in quel terzo dei pazienti affetti da mieloma che non hanno malattia ossea al momento della diagnosi. Non è ancora chiaro se questo sottogruppo di pazienti ha benefici dal trattamento profilattico con zoledronato o con qualsiasi altro bisfosfonato né, ammesso che li abbia, con quale farmaco e dopo quanto tempo il trattamento debba essere eventualmente interrotto.
Ricordiamo che le linee guida attuali di molte società scientifiche non raccomandano l’uso dei bisfosfonati in soggetti affetti da gammapatie monoclonali senza lesioni ossee, per esempio quelli con una diagnosi di MGUS o di mieloma asintomatico o smouldering.
Infine, sebbene, i risultati dello studio Myeloma IX sembrano suggerire una terapia a lungo temine con bisfosfonati, non bisogna dimenticare che molti autori consigliano di sospendere la sommnistrazione dopo due anni nei pazienti stabili, oltre che per il costo eccessivo e la scomodità
per il paziente di dover dipendere dall’ospedale, anche per ridurre il rischio di diverse gravi complicanze, quali insufficienza renale, osteonecrosi della mandibola, fratture atipiche della testa del femore.

Lo studio è stato finanziato dal British Medical Research Council, con il contributo finanziaro di diverse aziende farmaceutiche: Novartis, Schering Health Care, Chugai, Pharmion, Celgene, e Ortho Biotech. Molti degli autori hanno anche rapporti di vario tipo con le aziende farmaceutiche.

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La manifestazione clinica più frequente della carenza di vitamina B12 è, probabilmente, l’ anemia perniciosa autoimmune, una condizione precancerosa che aumenta il rischio di cancro gastrico. Nell’anemia perniciosa, l’assorbimento della vitamina B12 è compromesso a causa del deficit di fattore intrinseco conseguente, a sua volta, alla distruzione autoimmune delle cellule parietali gastriche. Altre frequenti cause di deficit di vitamina B12 sono la gastrectomia, la resezione ileale, l’insufficienza pancreatica e le sindromi da malassorbimento intestinale, fra le quali particolare importanza hanno la malattia di Chron e il morbo celiaco. Altre cause meno frequenti sono i farmaci come le biguanidi (metformina), gli antiacidi (gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti dei recettori H2); gli aminoglicosidi, la colchicina e, raramente, il malassorbimento causato dall’eccessiva crescita della flora batterica gastrointestinale o dall’infestazione da alcuni parassiti. Il deficit nutrizionale puro è raro e solitamente si osserva soltanto in vegetariani stretti, i vegani.

La prevalenza della carenza di vitamina B12 nella popolazione generale non è nota, anche se è provato che è maggiore nella popolazione più anziana. L’incidenza di deficit di vitamina B12 aumenta con l’aumentare dell’età, probabilmente in conseguenza del fatto che gli anziani hanno maggiori probabilità di presentare malassorbimento della cobalamina contenuta nei cibi. Il malassorbimento è causato soprattutto dall’atrofia gastrica, ma anche l’infezione cronica da l’Helicobacter pylori, l’ assunzione prolungata di metformina o di inibitori di pompa protonica, la frequenza aumentata di chirurgia gastrica possono svolgere un ruolo importante.

La prevalenza del deficit di vitamina B12 negli anziani varia notevolmente nei diversi studi pubblicati, soprattutto a causa della mancanza di precisi criteri diagnostici per la carenza di cobalamina. Tassi di prevalenza oscillanti dall’1,5% al 15% sono stati, infatti, riportati.
Oltre a variare con l’età, la prevalenza è diversa anche nei 2 sessi e nei diversi gruppi etnici; gli uomini anziani hanno maggiori probabilità di avere bassi livelli di vitamina B12 rispetto alle donne anziane e la prevalenza della carenza di cobalamina è più elevata in Europa che negli Stati Uniti. La carenza di vitamina B12 provoca sintomi simili a quelli associati alla carenza di folati: anemia megaloblastica, stanchezza cronica, mancanza di appetito e disturbi dell’umore. Se la carenza non è trattata, insorgono complicanze neurologiche e neuropsichiatriche molto gravi.
La carenza di vitamina B12 è stata anche associata con un aumentato rischio di infarto del miocardio e di ictus; tuttavia questa correlazione non è stata definitivamente confermata anche perché, l’analisi in questi casi è inficiata dalla correlazione esistente fra iperomocisteinemia ed eventi cardiovascolari. La diagnosi di deficit di vitamina B12 si basa principalmente sulla determinazione dei livelli serici della vitamina, completata con accertamenti di secondo livello, quali le concentrazioni di omocisteina totale e acido metilmalonico nel siero che sono indicatori metabolici di carenza di vitamina B12. Alcuni studi hanno suggerito che i pazienti, soprattutto anziani, possono presentarsi con sintomi neuropsichiatrici in assenza di anomalie ematologiche.

La vitamina B12 (cobalamina) fu isolata per la prima volta come cianocobalamina ed è oggi utilizzata per il trattamento della carenza di vitamina B12. Tradizionalmente, la terapia sostitutiva con cobalamina è stata effettuata per via intramuscolare. Tuttavia, diversi studi caso-controllo e numerose casistiche hanno suggerito che la via orale è altrettanto efficace e sicura, oltre ad essere meglio tollerata. Il meccanismo dell’assorbimento per via orale è rappresentato, molto probabilmente, dall’assorbimento passivo per la semplice diffusione della vitamina B12, cioè senza l’intervento del fattore intrinseco,; tuttavia è stato anche invocato uno trasporto attivo conseguente al legame con il fattore intrinseco nell’ileo terminale. La diffusione passiva spiega l’1,2% dell’assorbimento totale della vitamina, la cui biodisponibilità non è compromessa nei pazienti affetti da anemia perniciosa o dopo resezione gastro-duodenale chirurgica.
Elevate dosi di vitamina B12 orale, per esempio 1000 µg al giorno, sono in grado di fornire un adeguato assorbimento della vitamina B12, persino in presenza di carenza di fattore intrinseco. Pertanto, la somministrazione per via orale o per via sublinguale può rappresentare un’ alternativa efficace e comoda alla via intramuscolare in molti pazienti.
Nonostante la disponibilità di preparati somministrabili per via orale, la vitamina B12 è raramente prescritta in questa forma. In Svezia, tuttavia, nell’anno 2000, le formulazioni orali di vitamina B12 rappresentavano il 73% del totale della vitamina B12 prescritta. I motivi per cui i medici non prescrivono la formulazione orale della vitamina B12 possono essere l’ignoranza dell’esistenza di questa opportunità o i dubbi riguardo l’assorbimento della vitamina per vie diverse da quelle parenterali.

Le preparazioni di vitamina B12 somministrabili per via intramuscolare esistono in 2 diverse forme: cianocobalamina ed idrossicobalamina. In alcuni paesi, l’idrossicobalamina ha completamente sostituito la cianocobalamina come farmaco di prima scelta per la terapia della carenza di vitamina B12; infatti rimane nell’organismo più a lungo e può essere somministrata anche ad intervalli superiori ai 3 mesi.
Le iniezioni intramuscolari rappresentano una “considerevole fonte di lavoro “ per gli operatori professionali, soprattutto i medici di medicina generale e gli infermieri, oltre a poter causare dolore nei pazienti. Gli effetti collaterali gravi sono comunque molto rari, anche se le iniezioni intramuscolari possono essere dannose e complicate nei pazienti anticoagulati. Non c’è una sostanziale differenza di costo fra le formulazioni orali e quelle intramuscolari. Tuttavia, la somministrazione per via intramuscolare risulta spesso più costosa, soprattutto quando effettuata da operatori professionali che, in qualche caso, devono recarsi al domicilio del paziente per somministrare il farmaco. Pertanto, il trattamento orale del deficit di vitamina B12 può consentire una migliore gestione delle risorse economiche e garantire risparmi anche considerevoli per il sistema sanitario nazionale.

Uno studio canadese, condotto circa 10 anni fa, ha stimato che convertire i pazienti anziani, di età superiore ai 65 anni, alla terapia sostitutiva della carenza di vitamina B12 per via orale da quella intramuscolare potrebbe garantire il risparmio di circa 2,9-17,6 milioni di dollari equivalenti a 2,5-15,3 milioni di euro nell’arco di 5 anni nel solo Ontario.

Pochi sono gli studi clinici randomizzati e controllati che hanno valutato l’efficacia della somministrazione orale della vitamina B12 rispetto a quella per via parenterale. In uno studio condotto negli Stati Uniti furono reclutati 38 pazienti con un’età media di 72 anni, 28 dei quali avevano malattie compatibili con malassorbimento intestinale, compresi 7 con anemia perniciosa e 3 con resezione ileale, con esclusione di pazienti con malattia celiaca e malattie infiammatorie croniche intestinali. Fu utilizzata una dose per via orale di vitamina B12 pari a 2000 µg al giorno. I pazienti trattati per via intramuscolare ricevettero 1000 µg di vitamina. In questo studio dall’analisi finale furono esclusi 5 pazienti che avevano un deficit di folati e non di vitamina B12; 4 su 8 pazienti trattati con vitamina per via orale e 4 su 5 randomizzati al trattamento con vitamina B12 per via intramuscolare ebbero una risposta neurologica con notevole miglioramento o scomparsa delle parestesie, dell’atassia o della perdita di memoria. I livelli di vitamina B12 nel siero erano significativamente più elevati nel gruppo trattato per via orale (340 +/- 328 pg/millilitro) rispetto ai pazienti trattati per via intramuscolare (306 +/- 118 pg/millilitro) a 2 mesi (p <0, 001). La differenza era ancora maggiore a 4 mesi (p <0, 0,005). Le concentrazioni nel siero di acido metilmalonico diminuivano di oltre 3 deviazioni standard sopra il livello normale in quasi tutti i pazienti. Anche i livelli di omocisteina nel siero diminuivano nella maggioranza dei pazienti.

In uno studio turco, 70 pazienti con età media di sessant’anni furono trattati con una dose di 1000 µg al giorno per via orale. In entrambi i gruppi di pazienti, sia in quelli trattati per via orale che in quelli che assunsero la vitamina per via intramuscolare, si assistette al miglioramento della funzione cognitiva, della neuropatia sensitiva pur senza differenze significative tra i 2 gruppi. I livelli nel siero di vitamina B12 aumentavano a 90 giorni sia in quelli trattati per via orale che in quelli che assunsero la vitamina per via intramuscolare.
Nonostante i limiti di questi studi è dimostrato che il trattamento per via orale del deficit di vitamina B12 garantisce risultati soddisfacenti nel breve termine, persino nei pazienti con malattie del tratto gastrointestinale superiore che causano malassorbimento. I risultati di questi studi sembrano applicabili alla popolazione tipicamente affetta da deficit della B12, popolazione rappresentata principalmente da soggetti anziani, spesso con declino cognitivo o demenza franca.

Bisogna comunque sottolineare che ci possono essere differenze quando si usi per via orale la cianocobalamina iniettabile al posto dell’idrossicobalamina. La biodisponibilità della soluzione acquosa di cianocobalamina utilizzata è di gran lunga inferiore rispetto a quella dell’idrossicobalamina. Per esempio, alcuni autori hanno osservato che circa il 70% di una dose di 1000 µg di cianocobalamina somministrata per via iniettiva era recuperata nelle urine dopo 72 ore. La corrispondente percentuale dopo un’iniezione di 1000 µg di idrossicobalamina era invece 27%. La quantità di vitamina B12 presente dopo un’iniezione sembra essere quindi molto bassa e, probabilmente spiega perché la vitamina B12 periorale sembra essere più efficace rispetto a questa particolare formulazione iniettabile. Non essendo stati riportati effetti collaterali significativi, si conclude che la somministrazione per via orale può essere considerata efficace e sicura, oltre ad essere ben tollerata.

In conclusione, anche se le prove non sono molto numerose, possiamo affermare che dosi elevate di vitamina B12 per via orale, per esempio 2000 µg al giorno, sono altrettanto efficaci della somministrazione per via intramuscolare nell’ottenere una risposta ematologica in soggetti con carenza di vitamina B12. Alte dosi di vitamina somministrate per via orale, 1000 µg inizialmente ogni giorno, quindi ogni settimana e poi una volta al mese, sono altrettanto efficaci della vitamina B12 per via intramuscolare. Le risposte compaiono rapidamente anche in pazienti affetti da sindrome da malassorbimento.

La somministrazione della vitamina B12 per via orale potrebbe apportare benefici a molti pazienti, oltre che consentire risparmi al sistema sanitario nazionale. Tuttavia possono sorgere dubbi riguardo l’aderenza alla terapia, anche perché è stato dimostrato che molti pazienti, inizialmente trattati con la via intramuscolare, sono poi riluttanti a passare alla via orale. Non è da escludere che in molti di questi pazienti la somministrazione per via intramuscolare della vitamina B12 può avere un certo effetto placebo. Tuttavia, in uno studio recente, circa i due terzi dei pazienti dimostrarono di preferire la via orale, ed il 70% di questi pazienti rimasero permanentemente con questo tipo di somministrazione. Invece, in un altro studio, soltanto la metà dei pazienti che stava assumendo la vitamina per via intramuscolare accettò di passare a quella orale. Anche se la somministrazione per via orale della vitamina B12 è efficace, sono necessari altri studi per evitare di continuare a pensare alla terapia sostitutiva per via orale del deficit di vitamina B12 come a “uno dei segreti meglio conservati della medicina”.

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I risultati di uno studio recentemente condotto nel Regno Unito suggeriscono che la sopravvivenza è migliorata con l’acido zoledronico, indipendentemente dalla prevenzione degli eventi scheletrici correlati.
In questo studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno di due protocolli di chemioterapia di diversa intensità e zoledronato o clodronato.

L’acido zoledronico ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione, con un aumento della sopravvivenza globale di 5,5 mesi e della sopravvivenza libera da progressione di 2,0 mesi; la differenza fra i vari gruppi non era comunque significativa. Lo zoledronato ha anche ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un evento scheletrico (27% contro 35%). Durante il periodo di follow-up, lo zoledronato ha ridotto del 16% la mortalità rispetto al clodronato. I benefici di sopravvivenza erano evidenti nei primi 4 mesi di trattamento con lo zoledronato, indipendentemente dal tipo di chemioterapia. Durante questo periodo un numero significativamente inferiore nel gruppo zoledronato morì per mieloma, insufficienza renale o infezioni, anche se la differenza non era significativa.

Anche se il meccanismo d’ azione non è stato definitivamente identificato, il miglioramento della sopravvivenza complessiva osservato suggerisce che l’uso precoce dell’acido zoledronico nel mieloma multiplo potrebbe aggiungere benefici anche ai pazienti senza lesioni ossee evidenziabili.
Finora i bifosfonati sono principalmente usati nei pazienti con mieloma che si presentano con malattia ossea per prevenire ulteriori eventi scheletrici.

Dal momento che le fratture ossee possono contribuire alla crescita e alla diffusione di plasmacellule maligne nei pazienti con mieloma, è ipotizzabile che i bifosfonati, riducendo l’incidenza di nuovi eventi scheletrici, possano effettivamente rallentare la progressione del mieloma stesso.

Tuttavia la differenza di sopravvivenza nei pazienti trattati con zoledronato non può essere spiegata soltanto con i benefici sugli eventi scheletrici e andrebbe ricondotta alle diverse proprietà dei due farmaci. Infatti, anche se clodronato e zoledronato sono entrambi derivati dal pirofosfofato inorganico, i due bisfosfonati presentano notevoli differenze di struttura e del meccanismo d’azione.

Il clodronato non è in grado di inibire, come fanno i bisfosfonati contenenti azoto quali pamidronato e zoledronato, l’enzima farnesilpirofosfato sintetasi, la cui attività è essenziale per la prenilazione di diverse proteine citoplasmatiche che bloccano l’apoptosi degli osteoclasti. Pertanto l’inibizione della farnesilpirofosfato sintetasi nelle plasmacellule potrebbe spiegare l’effetto antimieloma dei bisfosfonati più potenti. Diversi studi hanno osservato un certo vantaggio di sopravvivenza dei pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con pamidronato o zoledronato.

Anche se lo studio di Morgan e coll. suggerisce che alcuni bifosfonati possano esercitare un effetto diretto antimieloma, sembra prematuro consigliare di modificare la pratica clinica standard attuale, che prevede la somministrazione di un bisfosfonato nei pazienti affetti da mieloma che si presentano con malattia ossea. Tra l’altro, ancora non sappiamo se l’acido zolendronico è superiore al pamidronato, che è frequentemente usato in questi pazienti ed ha un meccanismo d’azione simile, è meno costoso ed è meno tossico.

Inoltre, i risultati non dimostrano chiaramente un beneficio di sopravvivenza con zoledronato in quel terzo dei pazienti affetti da mieloma che non hanno malattia ossea al momento della diagnosi. Non è ancora chiaro se questo sottogruppo di pazienti ha benefici dal trattamento profilattico con zoledronato o con qualsiasi altro bisfosfonato nédopo quanto tempo il trattamento debba essere eventualmente interrotto.
Ricordiamo che le linee guida attuali di molte società scientifiche non raccomandano l’uso dei bisfosfonati in soggetti affetti da gammapatie monoclonali senza lesioni ossee, per esempio quelli con una diagnosi di MGUS o di mieloma asintomatico o smouldering.

Infine, sebbene, i risultati dello studio Myeloma IX sembrano suggerire una terapia a lungo temine con bisfosfonati, non bisogna dimenticare che molti autori consigliano di sospendere la sommnistrazione dopo due anni nei pazienti stabili, oltre che per il costo eccessivo e la scomodità
per il paziente di dover dipendere dall’ospedale, anche per ridurre il rischio di diverse gravi complicanze, quali insufficienza renale, osteonecrosi della mandibola, fratutre atipiche della testa del femore.

Miglioramento della sopravvivenza

In questo ampio studio multicentrico di fase 3 Morgan e colleghi hanno randomizzato 1970 pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo a ricevere 4 mg di acido zoledronico come infusione ogni 3 o 4 settimane (n = 981) o 1600 mg al giorno per via orale di acido clodronico (n = 979). I pazienti sono stati anche trattati con chemioterapia di induzione intensiva o non intensiva.
Lo scopo principale dello studio era di stabilire se la terapia con bisfosfonati influenzava i risultati clinici in questa popolazione e gli l’end point primari erano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione ed il tasso di risposte globali.

I pazienti hanno ricevuto bifosfonati per una mediana di 350 giorni (range, 137-632) prima della documentazine della progressione della malattia; il follow-up mediano era di di 3,7 anni (range: 2,9-4,7).

Rispetto all’acido clodronico, la sopravvivenza globale era significativamente migliorata con l’acido zoledronico durante l’intero periodo di follow up e durante i primi 4 mesi di trattamento. La mortalità è stata ridotta del 16% durante l’intero periodo di follow-up in coloro che assumevano acido zoledronico (hazard ratio [HR], 0,84 intervallo di confidenza [CI] 95% , 0,74-0,96, p = 0,0118 ). L’acido zoledronico ha inoltre significativamente migliorato la sopravvivenza libera da progressione del 12%, rispetto all’acido clodronic (HR, 0.88, 95% CI, 0,80-0,98, p = 0,0,179 mila).

Anche se lo studio non è stato dimensionato per rilevare una differenza significativa tra i gruppi sottoposti a chemioterapia intensiva o standard, gli autori sottolineano che la sopravvivenza globale è stato più lunga con l’acido zoledronico, anche se la differenza non raggiunse la significatività statistica. Questo era vero sia per la chemioterapia intensiva (HR, 0,84; 95% CI, 0,68-1,03) che per quella non intensiva (HR, 0,83; 95% CI, 0,69-1,00).

Anche la sopravvivenza libera da progressione è stata prolungata dall’acido zoledronico, rispetto al clodronato, indipendentemente dal tipo di chemioterapia usata. La differenza non è stata però significativa.

Sono state anche osservate differenze significative riguardo la risposta alal terapia anti-mieloma tra i gruppi di trattamento nei tassi di risposta completa, parziale molto buona e parziale, sia nei pazienti che hanno ricevuto terapa intensiva che in quelli che hanno ricevuto la chemioterapia di induzione non intensiva.

Gli eventi avversi osservati erano quelli “tipici” per i pazienti affetti da mieloma ed erano generalmente simili in tutti i gruppi di pazienti Gravi eventi avversi sono stati segnalati più frequentemente con l’acido zoledronico, ma la differenza non era significativa fra i 2 gruppi, se si esclude l’osteonecrosi della mandibola (4% con lo zoledronato vs <1%).

Lo studio è stato finanziato dal British Medical Research Council, con il contributo finanziaro di diverse aziende farmaceutiche: Novartis, Schering Health Care, Chugai, Pharmion, Celgene, e Ortho Biotech. Molti degli autori hanno anche rapporti di vario tipo con le aziende farmaceutiche.

Riferimenti bibliografici

1: Morgan GJ, Child JA, Gregory WM, Szubert AJ, Cocks K, Bell SE, Navarro-Coy N,
Drayson MT, Owen RG, Feyler S, Ashcroft AJ, Ross FM, Byrne J, Roddie H, Rudin C,
Cook G, Jackson GH, Wu P, Davies FE; National Cancer Research Institute
Haematological Oncology Clinical Studies Group. Effects of zoledronic acid ver-sus
clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple
myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcomes from a randomised controlled trial.
Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):743-52. Epub 2011 Jul 21. PubMed PMID: 21771568;
PubMed Central PMCID: PMC3148431.

2: Terpos E, Dimopoulos MA. Zoledronic acid for all patients with newly diag-nosed
multiple myeloma? Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):711-2. Epub 2011 Jul 21. PubMed
PMID: 21771569.

Rawstron e coll. hanno studiato una popolazione di soggetti sani, senza storia personale e familiare di malattia linfoproliferativa, con lo scopo di stimare la prevalenza di popolazioni linfoidi monoclonali nel loro sangue periferico.

Su 910 i individui sani, 32 (3,5%) avevano cellule con un fenotipo LLC-B, con una frequenza maggiore nei maschi (1,9:1) rispetto alle femmine. La prevalenza aumentava con l’età; 2,1% fra 40 e 59 anni e 5% fra 60 e 89 anni. Il numero delle cellule era basso con una mediana di 0,013 x 10e9 (range 0,002-1,458 x 10e9) e rappresentavano in genere una minoranza di cellule B (mediana 11%, range 3-95%). La monoclonalità era confermata in tutti i casi con la restrizione k/l. Linfociti B monoclonali con un fenotipo non LLC-B erano presenti nell’un per cento degli individui. In un altro studio fu osservata una prevalenza del fenotipo LLC-B nel 5,5% degli individui esaminati ed un altro 1,4% aveva un fenotipo non LLC.
Commento
Gli autori di questo studio hanno identificato una popolazione monoclonale di linfociti B con il fenotipo caratteristico della leucemia linfatica cronica nel 3, 5% dei soggetti sani di età superiore ai quarant’anni. La monoclonalità fu dimostrata mediante restrizione delle catene leggere delle immunoglobuline e l’analisi delle catene pesanti delle immunoglobuline mediante PCR. La prevalenza aumentava con l’età e c’era un rapporto di circa due a uno fra maschi e femmine, molto simile a quello che si osserva nella leucemia linfatica cronica clinicamente manifesta. Il fenotipo esteso delle cellule neoplastiche scoperte nei soggetti “sani” era identico a quello della leucemia linfatica cronica conclamata, e le caratteristiche delle cellule neoplastiche mostravano una notevole affinità con quella delle forme indolentidi malattia . Questi risultati suggeriscono che il fenotipo dei linfociti B tipico della leucemia linfatica rappresenta una popolazione monoclonale anomala piuttosto che una risposta negativa monoclonale ed è probabile che essi rappresentano uno stadio iniziale di una forma indolente di leucemia linfatica cronica . È noto che marcatori genetici di malattie come la traslocazione t(14;18) tipica del linfoma follicolare oppure il cromosoma Philadelphia della leucemia linfatica cronica possono essere osservati in soggetti altrimenti normali. Quando scoperti in soggetti senza segni di malattia, questi marcatori, sebbene abbiano un’importanza scientifica rilevante, rendono difficile o impossibile ricavare una correlazione con malattia clinicamente manifesta.
In un altro 1% circa di soggetti “sani,, furono identificati linfociti monoclonali con normale espressione di CD5/20/79b, forse cellule appartenenti ad uno stadio molto precoce del linfoma follicolare o della zona marginale.
Queste osservazioni suggeriscono che tutte le più frequenti varianti di malattie linfoproliferative cronica, come la leucemia linfatica cronica, mieloma multiplo, linfoma follicolare, e probabilmente linfoma della zona marginale hanno la controparte pre-maligna relativamente frequente. Queste osservazioni confermano anche l’ipotesi dell’origine multifasica della cancerogenesi e fanno sperare che le cellule con il fenotipo della leucemia linfatica cronica presenti in soggetti “normali” possano rivelarsi molto utili per scoprire gli eventi genetici responsabili per la progressione della malattia.

Non è ancora chiaro quali siano i rapporti fra gli stadi iniziali della LLC-B non progressiva e gli stati di linfocitosi monoclonale, né se questi ultimi rappresentino degli stati pre-leucemici destinati a trasformarsi in LLC-B Data la sua elevata prevalenza, lo screening della popolazione generale sarebbe economicamente proibitivo, oltre che scarsamente informativo dal punto di vista clinico non esistendo al momento una terapia efficace (24). Tuttavia si vanno accumulando dati sulla progressione da MBL a LLC-B clinicamente manifesta in individui identificati casualmente (32).
Problemi etici e medico-legali
Vi sono almeno due principali problemi che derivano dalla scoperta di MBL in soggetti asintomatici: il primo riguarda il dovere di informare il soggetto; il secondo se, e con quale frequenza, questo soggetto asintomatico dovrebbe essere sottoposto ad esami (24). Il rischio di progressione a malattia clinica non è noto e, anche qualora un’associazione con lo sviluppo della malattia clinica sia un giorno dimostrata, ci vorrà molto tempo prima che il rischio di progressione possa essere calcolato in modo abbastanza accurato.
Commento
Una linfocitosi monoclonale dei linfociti B può essere scoperta fino nel 4% della popolazione generale. Poiché le sue caratteristiche non consentono una distinzione dalla LLC-B/linfoma non Hodgkin, si è scelto di indicare questa condizione con il termine di linfocitosi monoclonale delle cellule B. Questo tipo di linfocitosi ha un’elevata frequenza in familiari apparentemente sani di pazienti con LLC-B; la sua frequenza aumenta tuttavia con l’aumentare dell’età anche nella popolazione generale. Sono in corso studi ad hoc per chiarire la storia naturale della malattia sia nella popolazione generale che nelle famiglie con aumentata frequenza di LLC-B. Questa condizione ricorda molto la MGUS e, a volte è molto difficile distinguerla. E’ probabile che gli studi in corso consentano di identificare anomalie di questa popolazione linfocitaria che risulteranno importanti per la compressione dell’eziologia e della patogenesi della LLC-B.

Riferimenti bibliografici

1: Rawstron AC, Green MJ, Kuzmicki A, Kennedy B, Fenton JA, Evans PA, O’Connor SJ, Richards SJ, Morgan GJ, Jack AS, Hillmen P. Monoclonal B lymphocytes with the characteristics of “indolent” chronic lymphocytic leukemia are present in 3.5% of adults with normal blood counts. Blood. 2002 Jul 15;100(2):635-9. PubMed PMID: 12091358.