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Il deficit dei granuli specifici (DGS) dei PMN (OMIM 245480) è una rara malattia genetica causata da mutazioni del gene CAAT/enhancer binding protein (C/EBP) e che codifica per un fattore di trascrizione mieloide-specifico (13). Le mutazioni del gene C/EBPe, che è stato mappato sul cromosoma 3q21-q23 ed è stato clonato (2, 3) , sono trasmesse quasi sempre come carattere autosomico recessivo e impediscono la formazione dei granuli secondari, o specifici, dei neutrofili (7). Anche la maturazione dei PMN è bloccata, confermando l’importanza di questo fattore di trascrizione nella granulocitopoiesi (12). L’abnorme maturazione dei PMN è comprovata dalle anomalie morfologiche facilmente evidenziabili negli strisci di sangue periferico colorati con una delle colorazioni panottiche: nuclei bilobati e assenza dei granuli citoplasmatici. I nuclei anomali non devono essere confusi con quelli con simili alterazioni morfologiche dell’anomalia di Pelger-Huet (18).
I granuli specifici compaiono, durante la differenziazione dei precursori neutrofili ,più tardivamente rispetto ai granuli azurofili o primari, allo stadio cioè di promielocita tardivo/mielocita (4). Essi contengono principalmente lattoferrina, una delle proteine ferro-leganti, e altri enzimi lisosomiali (18). La loro comparsa richiede una precisa coordinazione ed attivazione sequenziale di numerosi geni che codificano per fattori di trascrizione fra i quali GATA-1, GATA-2, PU.1, c-myb, e vari membri della famiglia C/EBP (4, 5, 8, 12, 15, 20).
La patogenesi del DGS non è nota. Oltre alle anomalie morfologiche prima citate è possibile evidenziare diverse altre anomalie delle proteine contenute nei granuli, quali diminuzione della lattoferrina,delle defensine, della transcobalmina I, delle gelatinasi e delle collagenasi (8, 17, 18). Il contenuto dei granuli azurofili primari come mieloperossidasi e lisozima non è alterato (18) . Anomalie possono essere evidenziate anche a carico del contenuto dei granuli degli eosinofili e delle piastrine; la diminuzione del rilascio delle proteine contenute nei granuli piastrinici è probabilmente il motivo della diatesi emorragica osservata in alcuni dei pazienti (16-18). In vitro si evidenziano anche anomalie funzionali a carico dei neutrofili quali diminuzione della chemiotassi, della fagocitosi e del killing intracellulare batterico (1, 16-18).
La concentrazione della lattoferrina nel siero e nella saliva è normale. Pertanto, essendoci un solo gene per la lattoferrina, fu inizialmente ipotizzato che alla base del DGS vi fossero mutazioni a carico di fattori di trascrizione specifici per la linea mieloide. L’identificazione delle mutazioni del gene C/EBPe responsabili del DGS è stata facilitata dalla creazione di topi knock-out per il gene stesso. Questi studi hanno rivelato che le anomalie geniche possono essere delezioni o mutazioni puntiformi(7, 9, 17) e che la loro presenza causa un arresto della transizione maturativa da promielocita a mielocita (4, 17). In alcuni casi con fenotipo classico del DSG, il gene C/EBPe è risultato essere intatto, per cui è possibile che le lesioni genetiche causali di questo difetto siano eterogenee (6).
Finora sono stati descritti solo 5 pazienti con DGS. Tutti avevano una grave immunodepressione caratterizzata da infezioni ricorrenti e gravi a carico soprattutto della cute e delle vie respiratorie superiori e inferiori, come è tipico delle anomalie funzionali dei PMN (14). I germi in causa sono soprattutto S. aureus, P. aeruginosa, Candida albicans (1, 14).
Molto più frequenti delle lesioni congenite del gene C/EBPe sono quelle acquisite, evidenziabili soprattutto nelle mielodisplasie e nelle leucemie acute (10, 11, 19).
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RIferimenti bibliografici
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DEFICIT DEI GRANULI SPECIFICI DEI NEUTROFILI
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