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Autore: Vincenzo Cordiano

Le trasfusioni di sangue sono un fattore di rischio per i linfomi non Hodgkin?

L'incidenza dei linfomi non-Hodgkin negli Stati Uniti e in Europa occidentale è quasi raddoppiata negli ultimi 50 anni, con incrementi annui dell'incidenza media del 3-4 per cento a partire dal 1970.

Questo aumento ha interessato tutte le fasce d'età adulta, entrambi i sessi, e la maggior parte delle zone geografiche. Nel complesso, l'incidenza aumenta con l'età, più negli uomini che nelle donne, più nella razza caucasica rispetto alle altre razze/etnie. Tuttavia, mentre i tassi di incidenza tra i caucasici aumentano più lentamente dal 1990, sono invece ancora in rapido aumento tra i neri. Al contrario, i tassi di incidenza di altri tumori del sistema immunitario come il morbo di Hodgkin, il mieloma multiplo, e la leucemia linfocitica sono rimasti stabili nel corso degli ultimi 30 anni. Aumenti nel linfoma non-Hodgkin sono stati riscontrati a livello mondiale. Nel complesso, i tassi sembrano essere più bassi nelle nazioni asiatiche e intermedi in America Latina rispetto ai tassi più elevati osservati nelle nazioni industrializzate occidentali.

La prevalenza di fattori di rischio noti per i linfomi non-Hodgkin non è cambiata in misura sufficiente a spiegare l'aumento nell'incidenza di linfoma non-Hodgkin. Le malattie autoimmuni , le sindromi da deficienza immunitaria, sia congenite che acquisite, uno dei più importanti fattori di rischio, sono relativamente rare . Recentemente diversi studi hanno associato i linfomi con varie categorie professionali ed esposizioni ambientali, come insetticidi organofosforati, erbicidi, e altri prodotti chimici.
Nel loro insieme, questi fattori di rischio sanitari e professionali, anche dopo aggiustamento per i progressi diagnostici ed i nuovi sistemi di classificazione delle malattie linfoproliferative, spiegano soltanto la metà della crescita dell'incidenza dei linfomi non-Hodgkin. Di conseguenza, è in atto uno sforzo concertato per individuare nuovi fattori eziologici, quali farmaci, fattori alimentari, tinture per capelli, luce solare.

L'interesse per la relazione fra trasfusione di sangue e linfomi non-Hodgkin è sorto in seguito alla pubblicazione a partire dal 1993 di studi, anche prospettici, nei quali si segnalava un raddoppio del rischio di linfoma non-Hodgkin nei soggetti trasfusi. Tuttavia, i risultati di studi di controllo successivi sono contraddittori. In questa review sono passati in rassegna i punti di forza e i limiti di tali studi per consentire una conoscenza più approfondita su questo argomento.

Trasfusione di sangue come un fattore di rischio

In coincidenza con l'aumento dell'incidenza dei linfomi non-Hodgkin vi è stato un aumento del numero di trasfusioni di sangue. Tra il 1971 e la metà del 1980, per esempio, il numero di unità di globuli rossi e sangue intero trasfuse è aumentato oltre il 60 per cento negli Stati Uniti, raggiungendo un picco di 12,2 milioni di unità nel 1986. In seguito il ricorso alle trasfusioni è diminuito; infatti circa 11 milioni di unità furono utilizzate nel 1997. Il declino è stato attribuito alla preoccupazione per l'infezione da HIV e le altre malattie trasmissibili per via ematica, all'adozione di raccomandazioni per il buon uso del sangue che hanno stabilito soglie più elevate di emoglobina per le trasfusioni, al miglioramento delle tecniche di conservazione del sangue, all'introduzione delle trasfusioni autologhe, che tuttavia costituivano solo il 3,7 per cento delle unità trasfuse nel 1997 negli USA.
Negli Stati Uniti, la probabilità annua di ricevere un trasfusione di eritrociti è stimata a circa 9 per 1.000 persone, ma la probabilità aumenta a 50 per 1.000 tra le persone di età superiore ai 65 anni. Nel corso degli ultimi 20 anni l'anemia nei pazienti affetti da cancro ha rappresentato una fra le indicazioni principali per le trasfusioni, utilizzando dal 10% al 30 per cento di tutte le unità trasfuse, un valore simile a quello delle malattie cardiovascolari e gastrointestinali. Molti protocolli di terapia antitumorale prevedono l'esposizione prolungata a farmaci immunosoppressivi che aumentano il rischio di successivo linfoma non-Hodgkin.

Il nesso di causalità per il linfoma ruota attorno a diversi meccanismi biologici: i virus oncogeni, l' immunosoppressione trasfusione-associata e il trapianto di cellule linfomatose da un donatore con linfoma subclinico. Questi meccanismi possono essere complementari, perché la soppressione della funzione immunitaria trasfusione-indotta può causare un aumento della suscettibilità all'attecchimento delle cellule del donatore e la riattivazione di un'infezione virale latente, o la mancata eliminazione di un virus oncogeno.

Il ruolo dei virus nella oncogenesi e la loro trasmissione attraverso sangue infetto è stato stabilito definitivamente per diversi tipi di cancro. Per esempio, i virus di Epstein-Barr e il virus della leucemia umana a cellule T di tipo 1 (HTLV-1) possono essere trasmessi attraverso il sangue e sono causa del linfoma di Burkitt e di una rara forma umana di leucemia / linfoma a cellule T, rispettivamente. Altri virus sospettati di un possibile collegamento con il linfoma non-Hodgkin comprendono citomegalovirus, herpes virus umano 8, e il virus dell'epatite C.

Le trasfusioni di sangue allogenico hanno effetti inibitori sul sistema immunitario. Dal 1970, è stato dimostrato che le trasfusioni pre-trapianto di reni migliorano la sopravvivenza del trapianto in modo dose-dipendente. Gli effetti possono essere di lunga durata, poiché alcuni pazienti hanno continuato ad avere risposte immunitarie alterate anche diversi anni dopo la trasfusione. Inoltre i leucociti del donatore persistono a lungo nella circolazione. Dato che le persone con grave immunosoppressione sono a rischio significativamente più elevato di linfoma non-Hodgkin, è possibile che gradi più lievi di immunosoppressione siano associati con un significativo aumento, anche se di entità inferiore, del rischio.

Casi di neoplasie ematologiche derivate da donatore allogenico sono stati segnalati molto raramente, in soggetti trasfusi con immunodepressione grave, condizioni non paragonabili a quelle della maggioranza dei soggetti immunocompetenti trasfusi. Tuttavia, i leucociti del donatore possono persistere per più di un anno, anche in pazienti traumatizzati in precedenza sani, anche se non state segnalate conseguenze cliniche di tale microchimerismo in queste persone.

I leucociti e la frazione plasmatica delle trasfusioni di sangue sono i probabili mediatori degli effetti inibitori sul sistema immunitario. La riduzione dei leucociti può anche direttamente ridurre al minimo le infezioni da Epstein-Barr virus, citomegalovirus, HTLV1, e da altri virus che si annidano all'interno di leucociti e non sono generalmente presenti nel plasma. Diversi ricercatori hanno tentato di determinare, attraverso studi sia su animali che in studi prospettici umani, se la filtrazione dei leucociti delle unità di sangue o plasma comporta una diminuzione delle recidive tumorali e delle infezioni post-operatorie. I risultati sono difficili da interpretare a causa delle differenze geografiche sull'uso del sangue e dei cambiamenti nelle pratiche trasfusionali avvenute nel tempo. Per esempio, le trasfusioni di globuli rossi allogeniche oggi contengono molto meno plasma e leucociti rispetto al passato.
I cambiamenti nella tecnica di conservazione del sangue possono anche avere importanza rilevante, dal momento che la conservazione riduce la vitalità dei linfociti e delle cellule infettate dai virus, ma al tempo stesso aumenta il rilascio di citochine che possono avere effetti indipendenti sul sistema immunitario.

Studi recenti hanno cominciato a chiarire i meccanismi cellulari che sono alla base della soppressione immunitaria trasfusione-associata. La trasfusione di sangue allogenico induce un cambiamento nella secrezione endogena di citochine, inducendo una down-regolazione dell'attività delle cellule T-helper1 (Th-1) e promovendo nel contempo una risposta cellulare T-helper 2 (Th-2). La secrezione di citochine Th-1, come le interleuchine-2 e -12 e gamma-interferone, è ridotta, mentre la secrezione di citochine Th-2, come l'interleuchina-4 e -10, è aumentata. Il risultato finale è la soppressione dell'immunità cellulare Th-1-mediata, la prima risposta immunitaria contro tumori e allotrapianti, e la promozione dell'immunità umorale Th-2-mediata. Si pensa che i leucociti allogenici siano i mediatori primari di questi cambiamenti, anche se componenti del plasma come gli antigeni di istocompatibilità possono anche influenzare la funzionalità delle cellule T.

Studi di coorte

Cerhan et al. seguirono una coorte di oltre 37.000 donne di età compresa tra 55-69 anni in Iowa tra il 1986 e il 1993. Il 25 per cento della coorte riferiva di aver ricevuto almeno una trasfusione di sangue. Quando l'incidenza di tumori in genere fu esaminata dopo 5 anni di follow-up, il rischio corretto per l'età associato con le trasfusioni era significativamente più alto elevati solo per il linfoma non-Hodgkin (68 casi) e per il cancro del rene (38 casi), con un rischi relativi di 2,2 e 2,5, rispettivamente. Questi risultati erano statisticamente significativi dopo aggiustamento di Bonferroni per confronti multipli. Due aggiornamenti pubblicati successivamente hanno segnalato un'attenuazione del rischio associato alle trasfusioni , che tuttavia rimaneva ancora elevato. Dopo 12 anni di follow-up, con 229 casi, il rischio relativo di linfoma non-Hodgkin scendeva a 1,6. Quando i casi di linfoma furono analizzati per grado e per sottotipo istologico, il rischio maggiore era associato con i tumori a basso grado, con il linfoma follicolare e la leucemia linfatica cronica. L'infezione da HIV-AIDS non spiegava l'aumento del rischio, dato che solo 12 casi documentati di HIV da trasfusione si verificarono in Iowa tra il 1982 ed il 1993.
Blomberg et al. hanno segnalato un simile aumento di rischio per i linfomi non-Hodgkin in due coorti svedesi esposte a trasfusione di sangue nel 1981-1982. Il rapporto di morbilità standardizzato era del 2,7 per l'incidenza dei linfomi in genere (linfoma non-Hodgkin, malattia di Hodgkin e mieloma multiplo). In una seconda coorte composta da 30.000 pazienti ricoverati (29 casi) fu segnalato tasso di incidenza di linfoma non-Hodgkin del 3,5 nei soggetti che avevano ricevuto trasfusioni rispetto a quelli non trasfusi. Dei 35 tipi di tumore presi in considerazione, i tumori cutanei non melanoma erano l'unico altro tipo di tumore costantemente associato con le trasfusioni.

Studi caso-controllo

Brandt et al. hanno arruolato 280 adulti svedesi con linfoma non-Hodgkin e quasi 2.000 controlli dal 1991 al 1995. Gli autori hanno segnalato un odds ratio significativamente elevato di 1,7. Le persone che avevano ricevuto trasfusioni 6-15 anni prima diagnosi avevano un rischio più alto (odds ratio = 2.8, cento intervallo di confidenza del 95 1,6- 5.0). Quando i dati furono stratificati per l'istologia tumorale, i rischi più elevati furono associati con i tumori a basso grado nodali, specificamente leucemia linfocitica cronica / linfoma a cellule, linfoma linfo-plasmacitoide e linfoma non-Hodgkin extranodali ad alto grado.

Un studio svedese caso-controllo condotto in ospedale non ha confermato un'associazione tra le trasfusioni di sangue e linfoma non-Hodgkin. La coorte consisteva di tutti gli Svedesi sottoposti ad interventi chirurgici o affetti malattie benigne a rischio di trasfusione tra il 1970 e 1983. Adami et al. hanno segnalato un odds ratio di 0,93 con 361 casi diagnosticati al 1991 (260 casi di linfoma non-Hodgkin e 101 casi di leucemia linfatica cronica) e 705 controlli. I risultati erano invariati quando i linfomi non-Hodgkin e la leucemia linfatica cronica furono analizzati separatamente. Quando le trasfusioni furono stratificate in base al contenuto dei leucociti, il sangue non deleucocitato aveva un odds ratio di 0,72 (IC 95% 0,53- 0,97).

Un altro studio svedese caso-controllo ha valutato l'effetto delle trasfusioni sull'incidenza di linfoma in donne gravide che avevano partorito con complicanze emorragiche fra il 1973 e il 1986. Sino al 1991 furono identificati 18 casi di linfoma non Hodgkin con una età mediana alla diagnosi di 41 anni. La coorte globalmente considerata non mostrava un'aumentata incidenza di neoplasie né di linfoma in particolare. Nessuna delle pazienti con linfoma aveva ricevuto trasfusioni contro il 23% dei controlli. Sebbene questo studio abbia arruolato soltanto donne, altri studi non hanno riportato variazioni significative fra uomini e donne.

Uno studio condotto in California ha concentrato la sua attenzione principalmente sui casi di linfoma non Hodgkin associati ad AIDS. Non furono segnalati tassi significativamente differenti in 378 soggetti HIV- o in 50 HIV+ rispetto ad un eguale numero di controlli. In uno studio condotto in Minnesota furono considerati i casi di linfoma non Hodgkin dell'adulto diagnosticati fra il 1975 ed il 1993: non fu evidenziata alcuna differenza del rischio fra soggetti trasfusi e quelli non trasfusi né c'era un effetto dose dipendente. In uno studio italiano è stato stimato una riduzione del rischio del 40% in 385 casi di linfoma non Hodgkin identificati fra il 1984 e il 1998 rispetto a quasi 1300 controlli rappresentati da pazienti ricoverati in ospedale. Il rischio di linfoma di Hodgkin e di sarcoma dei tessuti molli non era associato con le trasfusioni. Infine uno studio condotto a San Francisco fra il 1988 e 1995 riportò un rischio pari a uno associato con le trasfusioni allogeniche fra 1591 casi di linfoma non Hodgkin e 2515 controlli.

Analisi per sottotipo istologico

Commento

Le conclusioni dei dieci studi rivisti in questa rassegna sono contraddittorie. I primi quattro studi in ordine temporale, che avevano un numero relativamente piccolo di casi, suggerivano un rischio elevato di linfoma non Hodgkin associato con le trasfusioni di sangue. Tuttavia cinque studi successivi nei quali fu arruolato un numero considerevolmente maggiore di partecipanti, non confermarono questa osservazione. Anche se condotti in paesi occidentali e con un disegno in genere rigoroso, i primi studi avevano un numero troppo piccolo di casi rispetto a quelli più recenti, uno dei quali, condotto nello stato dello Iowa con un numero rilevante di casi continua tuttavia a confermare l'osservazione dei primi studi di un aumentato rischio, anche se di grado modesto, persino dopo correzione per un numero rilevante di fattori potenzialmente confondenti.

Se le trasfusioni rappresentano realmente un fattore di rischio per il linfoma non Hodgkin, è probabile che tale aumento del rischio sia modesto ed influenzi molto poco l'incidenza complessiva dei linfomi. L'aumentato screening per gli agenti infettivi, le migliorate tecniche di conservazione del sangue e di quelle di filtrazione delle unità trasfuse, un uso più razionale del sangue, sono tutte procedure che in futuro contribuiranno a ridurre l'esposizione alle trasfusioni e l'eventuale rischio di sviluppo di malattie linfoproliferative connesso con tale pratica. Anche assumendo che la ridotta esposizione non si verifichi e che il raddoppio del rischio associato con le trasfusioni evidenziato in alcuni studi sia reale, eliminare le trasfusioni potrebbe portare al massimo ad una riduzione del 15% del rischio di linfoma non Hodgkin in futuro.
Poiché le trasfusioni di sangue sono spesso delle procedure salvavita, possiamo concludere che il rischio di linfoma non Hodgkin associato alle trasfusioni, ammesso che esista, è minimo e che, data l'importanza cruciale delle trasfusioni di sangue nella pratica clinica quotidiana, non vi sono ragioni per consigliare di modificare l'attuale pratica trasfusionale.

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Riferimenti bibliografici

1: Chow EJ, Holly EA. Blood transfusions and non-Hodgkin's lymphoma. Epidemiol
Rev. 2002;24(2):269-79. Review. PubMed PMID: 12762097.

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