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Autore: Vincenzo Cordiano
La radioterapia a bassi volumi provoca un numero minore di cancri della mammella nelle donne guarite dal linfoma di Hodgkin
Per il crescente numero dei sopravvissuti del linfoma di Hodgkin (LH), i tumori secondari sono una delle principali cause di morte. Nelle donne il cancro della mammella è la seconda neoplasia primitiva più frequente, e numerosi studi hanno definito l'incidenza e rischio relativo di carcinoma mammario nelle donne trattate per LH. L'aumento d' incidenza cumulativa aggiustato per alcune variail (la giovane età, il trattamento iniziale, la dose di radiazioni, le dimensioni del campo irradiato, il tempo trascorso dal trattamento) si avvicina al 25%- 30% in una donna di 55 anni trattata per LH all'età di 25 anni. Questo aumento del rischio di cancro al seno inizia a partire da circa 10 anni dopo la terapia primaria e persiste ad oltre 25 anni di follow-up.
Dopo le segnalazioni iniziali di un aumento dell'incidenza di cancro al seno tra le femmine guarite dal LH, significativi progressi si sono verificati nel trattamento del LH che hanno migliorato i tassi di sopravvivenza e ridotto quelli di tossicità correlata alla terapia. Il protocollo di polichemioterpaia a base di doxorubicina, bleomicina, vinblastina, e dacarbazina (ABVD) ha sostituito quelli basati su farmaci alchilanti come mecloretamina, vincristina, procarbazina, e prednisone (MOPP) o MOPP/ABV, ed è attualmente il regime standard di chemioterapia per il LH in stadio limitato. La terapia combinata, MOPP/ABV o ABVD e RT ha dimostrato di essere superiore al trattamento senza chemioterapia. Dopo la chemioterapia, la RT limitata alle regioni nodali radiologicamente coinvolte all'esordio (irradiazione dei campi coinvolti o involved field [IFRT]) ha dimostrato ottenere tassi di controllo della malattia equivalenti e con meno tossicità a breve termine rispetto alla RT sui campi estesi (per esempio, mantello con o senza RT addominale superiore).
Ancora è presto per valutare se le modifiche nel trattamento del LH introdotte nell'ultimo decennio influenzeranno il rischio di secondi tumori solidi in generale, e del cancro della mammella in particolare. De Bruin et al hanno stimato il rischio di cancro della mammella in donne con LH trattate in sei ospedali nei Paesi Bassi, che sono sopravvissute almeno 5 anni dopo la terapia iniziale antilinfomatosa, e sono state osservate per una media di 17,8 anni. I ricercatori hanno raccolto informazioni sulla dimensione del campo irradiato, e i fattori di rischio per il cancro al seno in un sottogruppo di questa coorte (altezza, peso, abitudine al fumo, età del menarca e della menopausa, uso di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva [TOS]). Le dosi di RT durante questo periodo di tempo sono risultate abbastanza omogenee, in genere 40 Gy (36-44 Gy). Gli autori hanno stimato un rapporto standardizzato di incidenza del 5,6 per cancro al seno rispetto alla popolazione generale e un rischio cumulativo per carcinoma della mammella nelle donne trattate prima dei 41 anni d'età del 25%, valori simili a quelli riportati in precedenza dallo stesso gruppo e da altri. Il rischio di cancro al seno aumenta con il diminuire dell'età al momento del primo trattamento ed è risultato più alto nella coorte più giovane (età <21 anni): il 31% delle donne che hanno raggiunto un'età di 51 anni dopo 30 anni di follow-up. Una considerazione fondamentale in questo studio è che l'esclusione delle ascelle dai campi sovradiaframmatici da irradiare, partendo dall'osservazione che il quadrante superiore esterno è la sede più frequente di cancro al seno secondario, ha consentito di ridurre a meno della metà il rischio relativo di cancro mammario di quello osservato con il campo a mantellina, che comprende entrambe le ascelle.
Incredibilmente, questo semplice accorgimento si è tradotto in una riduzione d assoluta del 20% a 30 anni dell'incidenza cumulativa di cancro al seno, che è risultata addirittura inferiore al 10% nelle donne che ricevettero RT mediastinica senza RT pelvica. Tuttavia, la stima del rischio a lungo termine tra i pazienti che ricevettero RT su un campo limitato era basato su poche pazienti, ed un follow-u più lungo è necessario per una conferma affidabile di questi risultati. La diminuzione del rischio relativo di tumore al seno registrata in questo studio olandese è quasi identica a quella osservata nella meta-analisi pubblicata di recente dal Franklin et al , che hanno riportato una riduzione di tre volte del rischio del tumore al seno secondario tra le donne trattate con IFRT rispetto alla RT a campi estesi. Entrambi gli studi sono concordanti per il controllo dosimetrico avendo osservato una riduzione del 65% della dose media al seno con il passaggio dall' irradiazione a mantellina a IFRT, grazie al minor volume d'irradiazione del seno, in seguito all' omissione dei campi ascellari dal trattamento radiante.
De Bruin et al riportano anche che le donne con un periodo più lungo di funzione ovarica intatta dopo la terapia combinata per LH sono a maggior rischio di sviluppare il cancro al seno, mentre quelle con insufficienza ovarica prematura avevano un minor rischio relativo. Questa constatazione permette di comprendere il motivo per cui l' età più giovane al momento del trattamento è associata con un aumentato rischio di cancro al seno in epoca successiva: le adolescenti hanno un più lungo periodo fertile dopo l'esposizione alla RT rispetto alle pazienti più anziane, e di conseguenza una maggiore esposizione del seno agli effetti degli estrogeni promuoventi il cancro. Gli autori suggeriscono inoltre che la chemioterapia moderna, con la sua limitata gonadotossicità può non avere gli stessi effetti "protettivi" sul rischio di cancro al seno. Non sembra che l'uso di contraccettivi orali o la terapia ormonale sostitutiva abbiano un effetto sul rischio di cancro al seno, anche se i dati su specifici dosaggi e durata della terapia non sono stati ottenuti. In questo studio.
Quali sono le implicazioni di questi dati per le donne trattate con la moderna chemioterapia, che conserva in generale la funzione ovarica, e IFRT? È un invito, come alcuni hanno sostenuto, di disfarsi della RT, essendo questa troppo tossica alla luce dell' efficacia della chemioterapia di combinazione. Tuttavia, è chiaro che il calcolo del rischio di cancro è oggi basato su dati oramai obsoleti (chemioterapia gonadotossica, RT a mantellina) che costituiscono una base inadeguata su cui formulare giudizi affidabili sugli effetti tardivi della terapia moderna. Dato che il tempo medio di sviluppo del carcinoma della mammella in gran parte degli studi pubblicati è di 15 -20 anni, il rischio di cancro al seno nelle donne trattate oggi con brevi cicli di ABVD e 20 a 30Gy IFRT non è noto. Inoltre, gli studi disponibili indicano che nei pazienti con LH in stadio limitato, il trattamento con la sola chemioterapia produce un più alto rischio di recidiva rispetto alla modalità di trattamento combinata che include la RT. Di conseguenza, l'omissione di routine della IFRT tra i pazienti con malattia in stadio precoce potrebbe esporre ad un maggior rischio di recidiva. Inoltre, le donne con malattia recidiva dopo ABVD in genere richiedono una terapia ad alto dosaggio e trapianto di cellule staminali autologhe, che di per sé comporta notevoli rischi di infertilità e di tumori secondari.
È anche chiaro, tuttavia, che la maggior parte dei pazienti con LH e rischio favorevole può essere curata senza RT, e la sfida è di identificare questi pazienti e di trattarli di conseguenza. Ci sono diversi studi i cui risultati suggeriscono che la normalizzazione della tomografia ad emissione di positroni (PET) dopo la chemioterapia è associata con un basso rischio di ricaduta successiva, e può individuare un gruppo di pazienti in cui la RT può essere omessa, anche se il follow-up in molti di questi casi è breve, ed i risultati non sono stati unanimi in tutti gli studi. Sono in corso numerose sperimentazioni internazionali di fase III, nelle quali sono state ridotte ulteriormente le dimensioni del campo RT ai soli linfonodi coinvolti o è stata eliminata la RT o la chemioterapia in pazienti selezionati, nel tentativo di ridurre la tossicità tardiva correlata al trattamento.
L'impegno che ci attende è di valutare con il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con chemioterapia moderna e/o IFRT, se le modifiche della terapia basate sulle tecniche di imaging come la PET, consentono di mantenere l'alto tasso di guarigione del LH in stadio limitato e di ridurre la mortalità tardiva.
Riferimenti bibliografici
1. J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27(26):4239-46. Epub 2009 Aug 10.
Breast cancer risk in female survivors of Hodgkin's lymphoma: lower risk after
smaller radiation volumes.
De Bruin ML, Sparidans J, van't Veer MB, Noordijk EM, Louwman MW, Zijlstra JM,
van den Berg H, Russell NS, Broeks A, Baaijens MH, Aleman BM, van Leeuwen FE.
Department of Epidemiology, Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066
CX Amsterdam, the Netherlands.
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