Autore: Vincenzo Cordiano
Ipotesi: il linfoma mantellare è la conseguenza di un errore dei meccanismi di revisione del recettore dei linfociti B (BCR)?
Il linfoma mantellare è una neoplasia linfoide maligna aggressiva delle cellule B che ha una probabile origine dai linfociti B naive (non ancora venuti a contatto con l'antigene) della zona mantellare linfonodale.
La maggioranza dei pazienti ha una diagnosi già in stadio avanzato al momento della presentazione clinica. Frequenti siti di coinvolgimento sono i linfonodi, la milza, il midollo osseo, il tratto gastrointestinale e il tessuto linfoide dell'anello di Waldeyer. Il linfoma mantellare è caratterizzato dalla traslocazione t(11;14)(q13;q32) e comporta l'iperespressione della ciclina D1. L'analisi mutazionale dei geni delle regioni variabili delle catene pesanti delle immunoglobuline mostra un primo sottogruppo più numeroso di casi con geni IgVH non mutati ed un secondo, numericamente più ridotto, con geni IgVH mutati.
Nonostante queste caratteristiche, l'origine del linfoma mantellare è sostanzialmente sconosciuta. Alcuni autori hanno suggerito che il meccanismo della rielaborazione (revisione) dei recettori (receptor editing) può favorire la comparsa di traslocazioni cromosomiche o delezioni nei linfociti B naive e la formazione di geni IgVH autoreattivi, che contribuiscono allo sviluppo del linfoma mantellare. Questa ipotesi è confermata dall'uso preferenziale di geni IgVH, con una predominanza dei geni VH3-21,VH4-34,VH5-51. Altro dato a favore di questa ipotesi è il fatto che il linfoma mantellare esprime catene leggere delle immunoglobuline di tipo lambda molto più frequentemente rispetto ad altri tipi di linfoma non Hodgkin. Inoltre è stato spesso osservato che i linfociti che producono le immunoglobuline con catena leggera di tipo lambda hanno uno o entrambi i geni kappa deleti.
Secondo questa corrente di pensiero, è possibile immaginare che, nel corso dell'ontogenesi, i linfociti B che esibiscono sulla propria superficie recettori autoreattivi acquisiscano la traslocazione IgVH-ciclina D1 durante il processo di rielaborazione del recettore che avviene nel midollo osseo. La traslocazione t(11;14)(q13;q32) promuove la progressione nel ciclo cellulare e la sopravvivenza linfociti B naive autoreattivi che conservano geni IgVH autoreattivi quali geni VH3-21,VH4-34,VH5-51. Questi linfociti autoreattivi, naive e traslocati, ma non ancora neoplastici, possono persistere nel midollo osseo per migrare in seguito nella milza, nei linfonodi e in altri tessuti linfatici. Comunque essi rimangono sotto il controllo dei meccanismi di tolleranza (rielaborazione recettoriale, revisione del recettore ed esclusione dal centro germinativo) per evitare l'autoimmunità. Sfortunatamente, alcune di queste cellule subiscono nuove mutazioni, traslocazioni o delezioni che ne favoriscono la crescita e la trasformazione in cellule linfomatose mantellari.
Meccanismo della rielaborazione recettoriale
Durante l'ontogenesi, i linfociti B maturano nel midollo di pari passo con l'evoluzione della sintesi delle catene delle immunoglobuline. Iniziando dal riarrangiamento dei geni variabili VDJ per la catena pesante allo stadio pre-B, il processo di ricombinazione continua con il riarrangiamento dei geni variabili VJ per le catene leggere k o lambda in uno stadio ancora immaturo. Se si accetta che il riarrangiamento delle catene leggere umane avviene in modo ordinato, il riarrangiamento delle catene leggere inizia nel locus kappa, dove l'evento iniziale è rappresentato dalla giunzione di un segmento V kappa ad un segmento Jk. In caso di fallimento del riarrangiamento del primo allele k il processo prosegue iniziando il riarrangiamento del secondo gene k. Se anche questo secondo tentativo fallisce, si utilizza il gene lambda. Pertanto il recettore B delle cellule B (BCR) che ne risulta comprende catene leggere e pesanti selezionate casualmente; esse hanno una specificità antigenica imprevedibile, compresa la capacità di legarsi ad autoantigeni. Sia nel midollo che nella milza, è possibile che questi linfociti B autoreattivi sfuggano alla morte cellulare cambiando l'espressione delle loro catene leggere in modo da evitare l'autoreattività, un processo noto come revisione recettoriale. Se la revisione recettoriale non è coronata da successo, cioè dall'eliminazione di linfociti B autoreattivi, queste cellule vanno incontro a selezione negativa nel midollo mediante induzione di apoptosi, anergia o delezione dopo legame del recettore BCR con un autoantigene. Questa ricombinazione secondaria dei geni variabili VDJ (rielaborazione del recettore), è mediata dalla ripresa dell'espressione di geni RAG-1 e RAG-2, che può causare una ricombinazione aberrante e quindi, almeno in teoria, favorire le traslocazioni cromosomiche o la delezione per esempio dei geni k o lambda. A questo stadio di maturazione dei linfociti B, tuttavia, il locus della catena pesante è già arrangiato e non è più accessibile per ulteriori riarrangiamenti. Quindi è molto improbabile che le traslocazioni t(11;14)(q13;q32,) che avvengono sempre nel locus della catena pesante e si manifestano come errore durante il riarrangiamento DH-JH o quello VH-DHJH, si verifichino anche durante la rielaborazione dei geni delle catene pesanti nei linfociti B naive. Ma cosa succede se la sostituzione della catena leggera nel linfocita B non riesce a modificare la specificità della cellula fino a farle perdere l'autoreattività? C'è un meccanismo di revisione delle catene pesanti che coinvolge i segmenti genetici VH e/o DH che vengono sostituiti mediante ricombinazione con una sequenza criptica eptamerica contenuta nell'estremità 3'-terminale di molti geni VH. Durante questo processo è possibile che i linfociti B acquisiscano la traslocazione t(11;14)(q13;q32). Tuttavia se questo meccanismo teso ad evitare l'autoimmunità fallisce, questi linfociti B potrebbero essere recuperati mediante l'aumentata espressione della ciclina D1 e continuare ad essere autoreattivi e nello stesso tempo divenire resistenti all'apoptosi. Inoltre, quando i linfociti B che esprimono la catena leggera lambda (editi e ciclina D1+) raggiungono la periferia, la specificità del recettore non è ancora definitivamente acquisita, dal momento che i geni RAG-1 e RAG-2 possono essere di nuovo espressi nei linfociti B pre-centro germinativo in associazione con l'espressione di CD5, prima che queste cellule entrino nei centri germinativi. Questi linfociti autoreattivi (CD5+, ciclina D1+, editi) che esprimono la catena leggera lambda rimangono nella zona mantellare mediante un meccanismo di esclusione dal centro germinativo per impedire l'autoimmunità e la produzione di auto anticorpi.
Meccanismo di esclusione dal centro germinativo
È noto che l'attivazione della ciclina D1 non è sufficiente per indurre la trasformazione maligna; così il meccanismo della rielaborazione recettoriale può fornire uno strumento per aggiungere alterazioni cromosomiche che portano alla trasformazione neoplastica finale del linfocita B. Un aspetto interessante è che l'uso preferenziale dei geni pesanti IgVH autoimmuni nel linfoma mantellare è associato con l'autoreattività, suggerendo che la rielaborazione del recettore può stimolare l'autoimmunità. Nei donatori sani, i linfociti naiveVH4-34 sono limitati alla zona mantellare follicolare e sono in gran parte esclusi dei centri germinativi. È possibile immaginare che in queste cellule l' rielaborazione/revisione del recettore potrebbe generare alcune forme di linfoma mantellare non mutato. Questo è confermato dal fatto che, negli esseri umani, l'accumulo di queste cellule nella milza e la ri-espressione di CD5 e di RAG-1 e RAG-2 durante la revisione del recettore nei centri germinativi potrebbe, in teoria, favorire le traslocazioni non correlate con l'ipermutazione somatica. Al contrario, nei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) un prototipo di malattia autoimmune da disordine dei meccanismi di revisione del BCR, queste cellule naive entrano nei centri germinativi e potrebbero partecipare al processo dell'ipermutazione somatica. Ammesso che queste cellule abbiano la traslocazione t(11;14)(q13;q32) e siano in grado di entrare nel centro germinativo, alcune di queste cellule potrebbero generare le forme mutate di linfoma mantellare.
Autoimmunità e linfoma mantellare
Il LES è associato con un meccanismo alterato di rielaborazione recettoriale. Comunque esistono diversi casi dimostrati di editing del recettore nell'uomo in pazienti con lupus. È stato infatti dimostrato che almeno due cloni di linfociti B fra 365 coppie umane di geni IgVH/VL con lo stesso riarrangiamento delle catene pesanti possedevano diverse catene leggere concludendo che la rielaborazione del recettore era stato attivo in questi linfociti B.
Nei pazienti con linfoma mantellare è possibile che la rielaborazione del recettore sia efficace nell' evitare l'autoimmunità. Per questo motivo il linfoma mantellare non è frequentemente associato con l'autoimmunità anche se durante questo processo, il rischio di traslocazioni, almeno a livello ipotetico, ancora persiste. Se la tolleranza ai linfociti B è intatta i linfociti B CD 5+ che esprimono i geni variabili VH4-34 sono presenti nel repertorio naive, ma sono esclusi dalla reazione del genere germinativo. Tuttavia nei pazienti con lupus, queste cellule entrano nel centro germinativo e contribuiscono a formare il sottogruppo delle cellule memoria. Pertanto, la continua e intensa stimolazione dei linfociti B nei pazienti con lupus potrebbe essere associata con l'aumentato rischio di linfoma della zona marginale e di linfoma diffuso a grandi cellule B che si osserva in questi pazienti. Inoltre l'ipermutazione somatica potrebbe essere il meccanismo implicato nella generazione delle traslocazioni nei soggetti affetti da lupus.
Riferimenti bibliografici
1: García-Muñoz R, Panizo C, Bendandi M, Llorente L. Autoimmunity and lymphoma:
is mantle cell lymphoma a mistake of the receptor editing mechanism? Leuk Res.
2009 Nov;33(11):1437-9. Epub 2009 Jun 11. PubMed PMID: 19523686.
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