Autore: Vincenzo Cordiano
Il rischio di linfoma non Hodgkin e di lesioni preneoplastiche linfoidi è aumentato nei veterani statunitensi HCV+
Il virus dell'epatite C (HCV) è un virus a RNA che causa epatite cronica, cirrosi e carcinoma epatocellulare.
L'infezione da HCV è acquisita principalmente per via parenterale, per esempio dopo uso di droghe iniettabili o trasfusione di sangue infetto prima dell'introduzione dello screening dei donatori diffusosi a partire dai primi anni 1990. La prevalenza di infezione da HCV nella popolazione generale degli Stati Uniti è stimata a 1,6%, con oltre 4,1 milioni di persone infette. L'epatite e l'infezione da virus C è più frequente nei veterani statunitensi, il circa 5% dei quali è infetto da HCV.
Dai dati disponibili nella letteratura si evince che HCV svolge un ruolo nella linfoproliferazione. Recentemente, è stato dimostrato che il trattamento dell'infezione da HCV con interferone alfa- in pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin splenico della zona marginale o linfoma linfoplasmacitico possiede attività antitumorale e può portare a regressione del LNH.
Perfettamente in linea con queste osservazioni, studi caso-controllo hanno trovato una maggiore prevalenza di HCV tra le persone con LNH. Inoltre, l'infezione da HCV è strettamente associata con la crioglobulinemia mista essenziale, un discrasia plasmacellulare che è a sua volta associata ad un aumentato rischio di linfoma, particolarmente il linfoma linfoplasmacitico. Il virus dell'epatite C è stato anche associato ad un aumentato rischio di cancro alla tiroide, probabilmente mediato da tiroidite autoimmune.
Nonostante questa evidenza che HCV può causare neoplasie non epatiche, vi è ancora incertezza sul ruolo linfomagenetico del virus. Gli studi caso-controllo sono troppo piccoli per fornire informazioni riguardanti l'associazione di HCV con sottotipi di LNH, ed il loro disegno non fornisce dati sul rapporto temporale tra infezione da HCV e LNH o malattie linfoproliferative precancerose, come la crioglobulinemia o gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS). Studi di coorte su persone HCV+ non hanno fornito prove convincenti a sostegno dell'associazione con i LNH o il cancro della tiroide, ma il potere statistico di questi studi era limitato.
Giordano et al. hanno effettuato un'analisi retrospettiva in 146.394 veterani statunitensi HCV+, utilizzando per controllo una coorte di 572 293 veterani statunitensi non infetti, per verificare l'ipotesi che l'infezione da HCV sia associata a neoplasie linfoproliferative. Per comprendere meglio i meccanismi patogenetici alla base dell'associazione, è stato anche valutato l'effetto dell' infezione da HCV su alcune malattie (MGUS e crioglobulinemia) che spesso precedono i tumori linfoproliferativi. Un altro end point dello studio era di valutare se l'infezione da HCV è associata con il cancro della tiroide.
Quasi tutti i pazienti (97%) erano uomini. L' età media (SD) era di 52 (8) anni in entrambe le coorti. Anche se la maggior parte di entrambe le coorti era bianca, e le distribuzioni razziali erano abbastanza simili, non vi erano più soggetti appartenenti a minoranze razziali o di razza sconosciuta nel gruppo HCV-infetti. I pazienti con infezione da HCV avevano più frequentemente prestato servizio durante la guerra del Vietnam (1964-1975) rispetto ai non infetti con HCV. Entrambe le coorti furono seguite per una media 2,3 anni, con un totale di follow-up di 280.676 anni-persona nella coorte HCV-infetti e 1.095.911 anni-persona in quella di controllo.
Il rischio di LNH (HR, 1,21; IC 95%, 1,07-1,37) e di macroglobulinemia di Waldenstrom (HR, 2,72; IC 95% 2,00-3,72) era significativamente più alto nella coorte HCV-infetta rispetto a quella HCV-. Il rischio per la crioglobulinemia (HR, 3,93; IC 95% 3,32-4,64) e MGUS (HR, 1,30; IC 95% 1,01-1,67), era anche aumentato. Il rischio di leucemia linfocitica acuta era ridotto (HR, 0,57; IC 95%, 0,38-0,85), mentre il rischio per le altre neoplasie ematologiche non risultò significativamente aumentato nella coorte HCV-infetta (ad esempio, mieloma multiplo: HR, 0,88; IC 95%, 0,70-1,10). Il rischio di cancro alla tiroide era significativamente ridotto nella coorte HCV-infettata (HR, 0,66; IC 95%, 0,49-0,91) , anche se il rischio di tiroidite era leggermente aumentato (HR, 1,06; IC 95%, 1,01-1,11). Come previsto, il rischio di cancro al fegato era notevolmente aumentato dall'infezione da HCV (HR, 24,15, IC 95% 20,92-27,88).
In questo studio di coorte di 718.687 veterani con più di 1,37 milioni di anni-persona di follow-up è stato evidenziato un piccolo ma significativo (20%- 30%) aumento del rischio di LNH, compresi tutti i sottotipi, e un rischio quasi 3 volte maggiore del sottotipo di linfoma a basso grado noto come macroglobulinemia di Waldenstrom nei soggetti con infezione da HCV. L'infezione da HCV era anche associata con un aumentato rischio di alterazioni non neoplastiche tra cui la crioglobulinemia e la MGUS, anche se l'associazione con quest'ultima non era significativa. Gli autori hanno dimostrato che l'infezione precede lo sviluppo di queste sindromi, e che il rischio nei soggetti con infezione da HCV è costantemente aumentato, con oltre 5 anni di follow-up.
I risultati suggeriscono che la stimolazione immunitaria cronica da HCV può determinare la progressione lungo uno spettro di gammopatie IgM monoclonali da MGUS asintomatica o crioglobulinemia sintomatica a macroglobulinemia di Waldenstrom maligna. Al contrario, l'infezione da HCV non determina un aumentato rischio di mieloma multiplo.
Lo studio di Giordano et al è simile nel disegno ad uno studio da svedese, che comprendeva 26.000 individui infetti con HCV. In questo studio, Düberg et al osservarono un significativo aumento del rischio di LNH nella coorte HCV-infetta (rapporto standardizzato di incidenza, 2,0, IC 95%, 1,2-3,1), ma l'aumento era attenuato e non più significativo dopo esclusione dei casi con coinfezione da HIV (rapporto standardizzato di incidenza, 1,6, IC 95%, 0,9-2,6).
D'altra parte, i risultati dello studio statunitense non confermano un'associazione tra l'infezione da HCV e cancro della tiroide, analogamente a quanto osservato da alcuni studi precedenti, ma non da tutti. Il meccanismo biologico con cui l'infezione da HCV può provocare il cancro della tiroide non è noto, ma potrebbe essere mediato dalla tiroidite. Sebbene la tiroidite sia stata associata con lo sviluppo di LNH della tiroide, un' associazione con il carcinoma della tiroide non è stata dimostrata. Può essere interessante osservare che una quota consistente (31,3%) dei casi di cancro alla tiroide in questo studio avevano una diagnosi precedente di tiroidite. L'incidenza del cancro nei veterani militari USA è superiore rispetto alla popolazione generale, e i dati di questo studio lo confermano. Questo aumento può essere dovuto all'elevata prevalenza tra i veterani di patologie croniche, alla povertà, o all'uso di tabacco o alcool.
In conclusione, tra i veterani affetti da HCV, si osserva un aumento del 20%- 30% del rischio di LNH globale e un rischio maggiore di quasi 3 volte della macroglobulinemia di Waldenstrom. Inoltre, l'infezione da HCV è associata con un aumento del rischio di crioglobulinemia, sostenendo l'ipotesi che l'infezione cronica da HCV funge da stimolo immunologico per la progressione a neoplasia ematologica maligna. Sebbene l'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta, è possibile che lo screening di individui infetti da HCV possa permettere di identificare malattie linfoproliferative in stadio precoce e di sperimentare strategie di prevenzione, compresa la chemioprevenzione delle lesioni precancerose.
Riferimenti bibliografici
1: Giordano TP, Henderson L, Landgren O, Chiao EY, Kramer JR, El-Serag H, Engels
EA. Risk of non-Hodgkin lymphoma and lymphoproliferative precursor diseases in US
veterans with hepatitis C virus. JAMA. 2007 May 9;297(18):2010-7. PubMed PMID:
17488966.
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