Sindrome da Iper IgE
Pubblicato il 10-05-2006
Introduzione
La sindrome da iper IgE o sindrome di Job (OMIM 243700) è caratterizzata dalla triade infezioni ricorrenti (principalmente batteriche), dermatite atopica grave, elevati livelli nel siero di IgE (9). La consanguineità dei genitori è frequente, particolarmente nei casi con trasmissione autosomica recessiva. Alcuni casi sembrano essere a trasmissione autosomica dominante (1). Sebbene alcuni dei casi iniziali fossero caratteristicamente rappresentati da donne di pelle chiara e capelli rossi di origine nordica, la sindrome è stata in seguito descritto in soggetti di tutte le etnie.
Patogenesi
La patogenesi della predisposizione alle infezioni dei pazienti con sindrome di Job non è completamente nota. Poiché i neutrofili presentano una chemiotassi compromessa in vitro e in vivo, l'afflusso dei neutrofili nelle sedi di infezione è notevolmente ridotto; quindi i segni di infiammazione sono minimi o assenti, portando ai caratteristici ascessi "freddi"(4). Molti pazienti hanno una riposta ritardata agli antigeni cutanei, che è stata messa in relazione con anomalie dei linfociti T e della secrezione di citochine (3, 25). In altri pazienti i prick tests cutanei e le IgE specifiche contro allergeni vari possono essere positivi (5, 14). Fra queste ricordiamo la ridotta sintesi di interferone gamma (IFN-g) che è il principale stimolo per l’attivazione dei neutrofili in risposta all’IL-12. La ridotta secrezione di IFN-g in risposta all'IL-12 (non controbilanciata dall’IL-4) provoca l’aumento delle IgE (17).
Alcuni pazienti hanno aumentati livelli di GM-CSF, i quali sono stati messi in relazione con il difetto della chemiotassi,aumentata produzione nei tessuti di radicali liberi e danno tessutale (28). All’anomala risposta immunitaria concorre anche l’alterato rapporto Th1/Th2 e la diminuzione di linfociti T citossici (12).
In alcuni pazienti è presente una diminuita espressione di CD54 sulle cellule mononucleate del sangue periferico, che potrebbe contribuire alla diminuita attivazione dei linfociti T e all’aumentata incidenza di alcune infezioni (20)
Recentemente nei topi New Zealand black (NZB) è stata evidenziata la presenza di mutazioni a carico del gene che codifica per CD23, un corecettore delle cellule B, che comporta un’esagerata risposta di tipo IgE, dovuta ad un minor legame di IgE ad elevata affinità sulla superficie cellulare (19)
Le anomalie delle citochine non giustificano alcune delle manifestazioni cliniche come le alterazioni faciali, l’osteoporosi e le fratture multiple (25) .
Da un punto di vista genetico la sindrome sembra essere eterogenea. Sebbene vi siano casi a trasmissione autosomica recessiva,è stata descritta anche una variante a trasmissione autosomica dominante (OMIM 147960), il cui locus genetico mappa probabilmente sul cromosoma 4q21 (13, 23) .
Un recente studio dell’espressione dei profili genici condotto sulle cellule del sangue periferico ha dimostrato un’aumentata espressione di almeno 38 geni, in gran parte lisosomiali, rispetti ai controlli sani e a soggetti con dermatite cronica (26).
Manifestazioni cliniche
Una candidosi mucocutanea cutanea si osserva in genere nelle prime settimane di vita (12). Quasi sempre i pazienti cominciano ad avere infezioni cutanee ricorrenti e ascessi polmonari o delle vie aeree superiori fra il sesto mese e il quinto anno di età; alcuni pazienti sono stati diagnosticati nell'età adulta (5, 7). Il patogeno più frequentemente isolato è lo Stafilococcus aureus; altri patogeni comprendono Hemophilus influenzae, Streptocccus pneumoniae, Pseudomonas, Candida albicans (6, 8, 21, 24). Rara è la febbre e possono mancare i segni classici dell’infiammazione anche durante gli episodi più gravi. Nelle prime settimane di vita è quasi sempre presente una dermatite persistente simile alla dermatite atopica, a differenza della quale non ha un andamento stagionale (10).
In molti pazienti sono state osservate altre anomalie. In una casistica di 30 pazienti, quelle più frequenti erano le anomalie faciali, (100% entro l'età di 16 anni); ritardata o assente dentizione primaria (72%,), infezioni ricorrenti (57%) e scoliosi (76%) ; cheratocongiuntivite con ulcerazioni corneali possono anche essere presenti (9). Frequente è anche l’osteoporosi causa di fratture multiple. Sporadicamente sono state segnalate: polineuropatia demielinizzante (16), periodontite (27), neoplasie (18, 22), deficit di IgA (21); allergie (14).
Diagnosi
Rari pazienti con alcune delle manifestazini cliniche sopra ricordate possono avere la sindrome di Job e quindi dovrebbero effettuare il dosaggio delle IgE nel siero. Alcuni pazienti con dermatite atopica possono presentare elevati livelli di IgE, anche a livelli estremi, con infezioni ricorrenti cutanee da stafilococco, e quindi devono essere distinti dai pazienti con la sindrome di Job. I pazienti con sindrome da iper IgE hanno prick test cutanei positivi per lo stafilococco, e IgE specifiche anti stafilococco nel siero le quali, comunque, possono anche essere osservate in alcuni pazienti con dermatite atopica severa. I due disordini possono essere solitamente distinti in base alle altre caratteristiche cliniche e alle infezioni associate con la sindrome da iper IgE.
I livelli delle IgE nel siero variano da 3 mila a più di 50 mila UI/ml (9). Non c’è correlazione diretta fra il livello di IgE nel siero e la sintomatologia clinica. In alcuni adulti con sindrome da iper IgE, il livello di queste immunoglobuline nel siero comincia a declinare lentamente e può persino a livelli normali. Anche la gravità del difetto chemiotattico può variare nel tempo nello stesso paziente, per cui, anche se indubbiamente importante, non è chiaro come esso contribuisca alla predisposizione alle infezioni di questi pazienti.
Correlato all’aumento delle IgE è l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di istamina; dopo trattamento con inibitori del recettore H2 dell’istamina. È stato osservato un miglioramento delle manifestazioni cliniche in alcuni pazienti con il passare del tempo.
In oltre il 90% dei casi gli eosinofili sono aumentati (9, 15).
I test per la valutazione della chemiotassi sono sempre alterati, anche se la compromissione non raggiunge i livelli osservati in altre anomalie della funzione fagocitaria come la sindrome di Chediak-Higashi. Gli altri test di valutazione dell’attività dei fagociti come il test al NBT o il killing batterico sono in genere normali (12) .
La diagnosi può essere ritardata nei pazienti con RAST e prick test positivi, nei quali la dermatite atopica può essere imputata ad allergeni alimentari o ambientali.
Terapia
I pazienti con la sindrome da iper IgE sono trattati generalmente con profilassi antibiotica (9). Nei bambini, la dicloxacillina o il cotrimossazolo possono essere utilizzati al pari dei rari casi adulti. In caso di infezioni è necessario intervenire in modo aggressivo con antibiotici per via endovenosa; spesso si rende se necessario il drenaggio chirurgico degli ascessi profondi. La terapia antibiotica deve essere spesso protratta per lunghi periodi di tempo essendo la risposta molto lenta.
Gli antiistaminici e la terapia infiammatoria topica possono essere usati per trattare la dermatite.
Vi sono scarsi dati riguardanti terapie sperimentali ancora insufficienti per dare un giudizio clinico: interferone g e interferone a , gammaglobuline per via endovenosa, plasmaferesi e sodio dicromoglicato sono (12). Casi sporadici di risposta a vari farmaci come ciclosporina (2) riportati in letteratura, a volte con buone risposte, ma in genere questi farmaci non sono indicati (12).
Il trapianto di midollo è stato utilizzato raramente per la sindrome da iper IgE, e nonostante il riuscito attecchimento, la malattia è a volte recidivata (11).
Articoli sulle Leucopenie reperibili sul Sito Italiano di Ematologia: Neutropenie - Cause e valutazione del paziente con neutropenia , Agranulocitosi infantile,Sindrome di Job o da iper IgE, Deficit dei granuli specifici dei neutrofili , Difetti funzionali primitivi dei fagociti , Neutropenia ciclica ,La sindrome di Chediak-Higashi , Neutropenie da infezioni , Neutropenia e agranulocitosi da famaci , La sindrome di Shwachman-Bodian-Diamond , Neutropenie congenite - Classificazione ed introduzione ,
Riferimenti bibliografici
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SINDROME DI JOB O DA IPER IGE
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